Половые гормоны в лечении боли


Ал.Б. Данилов, Р.Р. Ильясов

Кафедра нервных болезней Института последипломного образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва
Обсуждается проблема роли половых гормонов (ПГ) в восприятии боли и возможное их место в лечении болевых синдромов различного генеза. Большинство исследований описывают взаимосвязь уровня ПГ в крови с выраженностью боли у мужчин и женщин. Подавляющее большинство хронических болевых синдромов у женщин (мигренозная головная боль, боль при дисфункции височно-нижнечелюстного сустава, хроническая тазовая боль и т.д.) сопровождаются сходным течением во время менструального цикла, а именно наиболее низким болевым порогом и наибольшей чувствительностью к боли при низких уровнях эстрогена. Также становится очевидным влияние дефицита тестостерона в крови на выраженность провоспалительного статуса у мужчин, учитывая сопутствующее недостаточное подавление экспрессии и высвобождения медиаторов воспаления – цитокинов и хемокинов. Таким образом, нарушение баланса ПГ в организме мужчины и женщины способствует возникновению проноцицептивных эффектов. Ранняя коррекция дефицита уровня ПГ в клинической практике врача-невролога повышает эффективность терапии болевых синдромов.

В последние годы активно изучается возможность противоболевой терапии с учетом половых различий в восприятии боли. Боль является динамическим феноменом, зависящим от влияния различных возбуждающих и ингибиторных механизмов контроля, что обусловливает сложности в изучении закономерностей ее формирования. Имеются литературные данные, демонстрирующие различный уровень восприятия боли у мужчин и женщин, что может быть применимо в клинической практике. На сегодняшний день уже известно, что дефицит секреции половых гормонов (ПГ) в женском или мужском организме обладает проноцицептивным эффектом, что способствует большему уровню боли. Очевидна необходимость дальнейшего изучения способности ПГ обеспечивать, помимо основных эффектов, антиноцицептивный эффект в терапии болевых синдромов (БС) различного генеза.

ПОЛОВЫЕ РАЗЛИЧИЯ В ВОСПРИЯТИИ БОЛИ

Имеются данные, демонстрирующие различное восприятие боли и ответ на некоторые классы анальгетиков у мужчин и женщин [1, 2]. Лабораторные и клинические эксперименты демонстрируют у женщин наличие более низкого, чем у мужчин, болевого порога в ответ на одинаковые виды раздражителей, таких как тепло, холод, давление и электрическая стимуляция. Показано, что девочки и женщины в первые дни послеоперационного периода чаще жалуются на боль, чем мальчики и мужчины. Новорожденные девочки проявляют более выраженную мимическую реакцию в ответ на болевое раздражение, чем мальчики. Отмечено, что женщины испытывают более интенсивные болевые ощущения при проведении стоматологических процедур, чем мужчины. В эксперименте выявлено, что под воздействием одинаковых по интенсивности болевых раздражителей у женщин объективный показатель боли (расширение зрачка) более выражен. Опытным путем показано, что после 16 эпизодов воздействия болевого агента на пальцы рук у 50 добровольцев обоих полов женщины, в сравнении с мужчинами, отмечали более высокую интенсивность боли как непосредственно в момент воздействия, так и после его окончания. Особое внимание обращает на себя исследование болевой формы стенокардии, которое демонстрирует, что выраженность сопутствующего БС оказалась более выраженной у мужчин среднего и пожилого возраста на фоне снижения уровня тестостерона в крови. В современной научной литературе активно обсуждается наличие антиноцицептивных эффектов тестостерона, что следует учитывать в клинической практике при лечении боли.

Относительно влияния уровня эстрогенов на восприятие боли имеются сообщения как о возможном увеличении, так и уменьшении болевой чувствительности, что может происходить из-за активации разных эстрогеновых рецепторов. Действие рецепторов альфа и бета является противоположными. Альфа-рецепторы оказывают проноцицептивный, а бета-рецепторы – антиноцицептивный эффекты [3]. Некоторые БС у женщин усиливаются после менопаузы, когда содержание эстрогена снижается (например, суставные и вагинальные боли), что демонстрирует проноцицептивный эффект дефицита уровня эстрогена в крови.

Следует отметить высокую распространенность хронических нераковых болей (ХНБ). ХНБ – это совокупность клинических состояний, характеризующихся болью, которая сохраняется, несмотря на устранение каких-либо стимулов и видимое заживление тканей, или болью, которая возникает при отсутствии каких-либо обнаруживаемых повреждений, не связанной с раком. Многие заболевания, сопровождаемые ХНБ, чаще возникают у женщин [4]. Проведенные исследования позволяют утверждать, что половые различия при ХНБ могут быть связаны с колебанием уровня гормонов яичников в течение всего менструального цикла (МЦ) у женщин [5]. Состояния, сопровождаемые ХНБ, включают мигренозную головную боль (МГБ), боль при дисфункции височно-нижнечелюстного сустава (ДВНЧС), скелетно-мышечную боль (СМБ; например, при фибромиалгии, ревматоидном артрите [РА]); хроническую боль в спине и конечностях, хроническую тазовую боль (например, при синдроме раздраженного кишечника [СРК], эндометриозе и интерстициальном цистите).

ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЬ ПРИ МИГРЕНИ

МГБ сопровождает весь репродуктивный период женщины. Выявлены гендерные различия у пациентов с мигренью в характеристиках головной боли и анатомии ЦНС [6]. Данный БС, наиболее вероятно, возникает на фоне колебания уровня гормонов яичников [7]. Известно, что некоторые МГБ синхронны с различными фазами МЦ. Выделяют несколько вариантов мигрени в зависимости от времени появления приступов головной боли – в перименструальном периоде или в других фазах МЦ. При их изучении показано, что приступы мигрени более распространены за 2 дня перед и в течение 2 дней после менструации и что эти связанные с менструацией приступы протекают тяжелее, чем возникающие в другие фазы цикла. Это так называемая менструальная мигрень, которая связана со значительно большим периодом нетрудоспособности и менее чувствительна к негормональной терапии (β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, антидепрессанты, противоэпилептические препараты и т.д.) по сравнению с приступами, возникающими вне периода менструации [7].

Исследования различных типов мигрени поддерживают идею о том, что гормоны яичников опосредованно регулируют характеристики МГБ, особенно в случае мигрени без ауры, которая более распространена среди женщин с нормальным циклом, и что симптомы, как правило, меняются с изменением уровня эстрогенов. Утверждение, что головные боли связаны с колебанием содержания гормонов, а не с их абсолютными уровнями, подтверждается исследованиями, в которых принимают участие беременные женщины или принимающие оральные контрацептивы, т.е. женщины с постоянным уровнем эстрогена в крови. В ситуациях, когда уровни эстрогена не меняются, частота и интенсивность головных болей незначительна, что представляет убедительные доказательства того, колебания уровней гормонов яичников влияют на возникновение приступов мигрени.

В 2012 г. проведено исследование [8] влияния тестостерона на выраженность МГБ у женщин. Проведено пилотное исследование эффективности пролонгированной терапии препаратом тестостерона в виде подкожного импланта у женщин в пре- и постменопаузальном периодах. У 27 женщин с документально подтвержденным диагнозом мигрени выполнено анкетирование выраженности головной боли по 5-балльной шкале в начале исследования и через 3 мес после введения имплантов. По результатам терапии препаратом тестостерона 92% женщин отметили снижение выраженности головной боли, которое было статистически значимым, а 74% пациенток указали на полное ее исчезновение через 3 мес от начала терапии. Таким образом, пролонгированная терапия тестостероном эффективно уменьшала выраженность МГБ у женщин как в пре-, так и в постменопаузальный период.

ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЬ ПРИ ДИСФУНКЦИИ ВИСОЧНО-НИЖНЕЧЕЛЮСТНОГО СУСТАВА

Синдром ДВНЧС – это симптомокомплекс, включающий боль в мышцах челюсти и/или височном суставе при пальпации и во время функционирования (например, во время жевания, открывания рта, при разговоре). В дополнение к боли в мышцах челюсти и боли в суставах многие пациенты с ДВНЧС также страдают болями в мышцах шеи и головной болью (особенно хронической головной болью напряжения). Многие эпидемиологические исследования выявили, что распространенность ДВНЧС выше среди женщин и наиболее высока в течение их репродуктивного возраста. [9] Пик заболеваемости приходится на 3–4 десятилетия жизни, а затем снижается до уровня, сравнимого с таковым у мужчин. Это показывает, что увеличение частоты данного расстройства у женщин может быть связано с колебаниями уровня женских ПГ в течение всего МЦ в фертильном периоде.

Изучение связи ДВНЧС и гормонов яичников у женщин с регулярным циклом показало изменение выраженности показателей боли в течение всего дня, с максимальными уровнями во время месячных. В исследовании, в котором проводилось измерение порога боли от давления (ПБД) для определения изменений в экспериментально индуцированной болевой чувствительности, указанный порог был наибольшим во время фолликулярной и лютеиновой фаз и наиболее низким в перименструальном периоде [9]. Чувствительность к боли меняется в течение всего МЦ в связи с колебанием уровня эстрогена в крови.

Эффекты заместительной гормональной терапии (ЗГТ) при ДВНЧС неоднозначны. В исследовании 2016 г., в котором изучали распространенность ДВНЧС у женщин в постменопаузе и ее связь с болью и ЗГТ, был сделан вывод об отсутствии влияния ЗГТ на частоту ДВНЧС [10]. Другое исследование по оценке влияния ЗГТ в климактерическом периоде на боль при ДВНЧС показало, что получавшие ЗГТ женщины испытывали более выраженную боль при ДВНЧС, чем не получавшие такое лечение. Таким образом, можно говорить о наличии различий между эндогенными и экзогенными гормональными воздействиями на состояния, сопровождаемые ХНБ [10].

СКЕЛЕТНО-МЫШЕЧНАЯ БОЛЬ

Хроническая боль при фибромиалгии

Фибромиалгия – это заболевание, характеризующееся локальной болезненностью и скованностью в мышцах, которые распространяются по всему телу, а также повышенной мышечной утомляемостью, которая часто усиливается на фоне проведения физических упражнений [11]. Мышечные боли в данном случае изменчивы по интенсивности и связаны с генерализованными проявлениями повышенной чувствительности к боли. Фибромиалгия обычно сопровождается другими БС, например ДВНЧС, хронической болью в шее и спине, МГБ [12, 13]. Исследования показывают, что женщины, страдающие фибромиалгией в менопаузе (когда уровни тестостерона и эстрогена снижаются), отмечают более выраженные боли, чем в пременопаузе. У женщин с регулярным МЦ боль, связанная с фибромиалгией, чаще отмечается в предменструальном периоде (периоде сниженного прогестерона), чем в постменструальном, и нередко сопровождается масталгией. Это отличает их от женщин, использующих оральные контрацептивы или перенесших аборт, не имеющих различия в тяжести боли.

В исследовании 2015 г. показана хорошая эффективность терапии гелевой формой тестостерона у женщин 44–53 лет с синдромом фибромиалгии, а именно значительное уменьшение выраженности БС и мышечной утомляемости.[14]

Хроническая боль при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) – это хроническое системное аутоиммунное заболевание, которое приводит к выраженному воспалению суставов и боли. Распространенность РА у взрослых составляет около 0,5–1%, женщины страдают РА в 2–4 раза чаще, чем мужчины. При РА, как правило, поражаются суставы пальцев, запястья и в конечном итоге в них происходят необратимые изменения. Считают, что боль при РА возникает в результате увеличения давления на суставы при их отеке. Существуют данные о роли гормонов яичников в патогенезе боли при РА. Исследования показывают, что выраженность боли при РА меняется в зависимости от фазы МЦ, хотя не вполне ясно, какая фаза цикла связана с наибольшей выраженностью БС. У женщин пик заболеваемости РА приходится на 4 десятилетие жизни, что предполагает снижение уровня женских ПГ, которое способствует его развитию, а именно снижение уровня эстрогенов, что сопровождается снижением выработки синовиальной жидкости в суставах. У мужчин РА чаще отмечается на фоне дефицита веса, что соответствует дефициту тестостерона. Последние исследования подтверждают, что гормональные изменения предшествуют началу РА и влияют на фенотип болезни. Опубликованы данные, свидетельствующие, что более низкие уровни тестостерона являются предиктором серонегативного РА [14].

Результаты терапии ЗГТ при РА также неоднозначны. По данным одного исследования с участием 88 женщин, в постменопаузе применение ЗГТ значительно уменьшило выраженность симп­томов РА, привело к снижению активности заболевания, которое рентгенологически не прогрессировало. Другие 4 исследования не подтвердили какого-либо статистически значимого изменения характера течения РА у использующих ЗГТ, хотя в одной из этих работ было отмечено значительное субъективное улучшение состояния женщин [15].

Хроническая боль в спине и конечностях

Согласно большинству исследований СМБ, можно сделать вывод, что ее выраженность у женщин варьирует в течение всего МЦ и усиливается на фоне снижения уровня эстрогена, а также уровней прогестерона и тестостерона в крови [16]. Мужчины также часто предъявляют жалобы на диффузную СМБ. Существуют данные, демонстрирующие низкий уровень тестостерона у таких пациентов.

На данный момент нет опубликованных проспективных исследований, оценивающих более четко потенциальную связь диффузной СМБ у мужчин и концентрацией тестостерона, а также описывающих потенциально эффективную терапию тестостероном у таких пациентов. Авторами данной статьи проводится исследование по оценке места ПГ в терапии СМБ в спине у мужчин с андрогенным дефицитом. Результаты данного исследования планируются к публикации в ближайшее время.

ХРОНИЧЕСКАЯ ТАЗОВАЯ БОЛЬ ПРИ СИНДРОМЕ РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА

Существуют данные о более высокой распространенности СРК среди женщин. Однако среди мужчин старше 50 лет СРК распространен так же часто, как у женщин. СРК – это распространенная негинекологическая причина хронической тазовой боли (60% всех обращений) [17]. СРК характеризуется изменениями в ритме дефекации и повышенной висцеральной чувствительности [17]. У женщин с СРК отмечаются более частый и жидкий стул, спастические боли в животе и вздутие живота при приближении менструации, что свидетельствует о возможной связи между симптомами СРК и МЦ [17]. Предполагается, что у женщин с СРК эстрогены обладают модулирующим влиянием на боль при желудочно-кишечном расстройстве, замедляя двигательную активность кишечника посредством механизмов, вероятно, включающих 5HT-системы [18]. В клинических исследованиях по оценке симптоматики СРК у женщин сообщается об усилении боли в животе и его вздутия во время менструации по сравнению со всеми другими фазами МЦ. Это указывает на роль гормонов яичников в модуляции абдоминальной симптоматики, которая в целом более выражена в перименструальном периоде, т.е. при сниженном уровне эстрогена.

В нескольких исследованиях указывается на защитную роль андрогенов в модуляции боли и противовоспалительные свойства тестостерона, который способствует подавлению висцеральной гипералгезии. Показана обратно пропорциональная связь выраженности симптоматики СРК у мужчин с уровнем свободного тестостерона в сыворотке крови, что указывает на потенциальное защитное действие мужских ПГ [19].

СИНДРОМ ХРОНИЧЕСКОЙ ТАЗОВОЙ БОЛИ У МУЖЧИН

Синдром хронической тазовой боли (СХТБ; хронический небактерильный невоспалительный простатит) — наиболее часто диагностируемая форма хронического простатита.

В многочисленных исследованиях показано снижение уровня андрогенов крови у пациентов с хроническим простатитом [20]. В отечественном исследовании [21] отмечено снижение интенсивности БС, выраженности психоэмоциональных расстройств, степени половой дисфункции, повышение качества жизни у пациентов с СХТБ на фоне терапии инъекционной формой тестостерона ундеканоата. Сделан вывод, что гормональная коррекция этого состояния может рассматриваться как патогенетически обоснованная и являться составной частью комбинированной терапии СХТБ при наличии не только клинических, но и лабораторных признаков андрогенного дефицита.

ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЬ ПРИ ОЖИРЕНИИ

Ожирение способствует усилению БС как у мужчин, так и у женщин, поскольку влияет и на секрецию ПГ, и на секрецию цитокинов, медиаторов воспаления, играющих важную роль в развитии боли и гипералгезии.

В пожилом возрасте организм менее способен тормозить секрецию цитокинов и характеризуется наличием провоспалительного статуса. Имеются данные о связи между снижением уровня тестостерона и усилением провоспалительного статуса у мужчин, так как андрогены подавляют экспрессию и освобождение цитокинов и хемокинов [22].

Различия в концентрациях ПГ у мужчин и женщин считают важными факторами половых различий в липопротеиновом профиле [22]. Эпидемиологические данные указывают, что уровни тестостерона обратно пропорциональны уровням общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, а также свидетельствуют, что уровень тестостерона у мужчины имеет сложную и противоречивую связь с уровнем липопротеидов высокой плотности и уровнем риска сердечно-сосудистых заболеваний. [22] Ожирение, особенно висцеральные излишки жира, связаны с инсулинорезистентностью, гипергликемией, атерогенной дислипидемией, артериальной гипертензией, а также с протромботическим и провоспалительным статусом. Клетки висцерального жира секретируют большое количество цитокинов, которые нарушают тестикулярный стероидогенез. Есть основания полагать, что ожирение является существенным фактором снижения уровня циркулирующего тестостерона. Кроме того, в белой жировой ткани, имеющейся в больших количествах у тучных мужчин, отмечается повышенная активность ароматазы и выделение гормонов жировой ткани – адипоцитов. Таким образом, ожирение является дополнительным важным фактором, способствующим нарушению баланса ПГ в организме мужчины, и способствует увеличению частоты возникновения различных БС на фоне усиления провоспалительного статуса. Андрогенная терапия, в том числе ЗГТ тестостероном, должна приводить к уменьшению уровня провоспалительных факторов и увеличению содержания противовоспалительных цитокинов [22], что следует учитывать в клинической практике при лечении боли. Также необходимы дальнейшие исследования влияния ожирения на уровень провоспалительных факторов у женщин.

ВЫВОДЫ

Большинство исследований описывают взаимосвязь уровня ПГ в крови с выраженностью боли у мужчин и женщин. Отмечено более выраженное восприятие боли именно среди женщин, что вероятно связано с наличием значимого колебания уровня ПГ в течение МЦ. Подавляющее большинство хронических болевых синдромов (МГБ, боль при ДВНЧС, СМБ и хроническая тазовая боль) сопровождаются сходным течением во время МЦ, а именно наиболее низким болевым порогом и наибольшей чувствительностью к боли при низких уровнях эстрогена. Также становится очевидным влияние дефицита тестостерона в крови на выраженность провоспалительного статуса у мужчин, учитывая сопутствующее недостаточное подавление экспрессии и высвобождение медиаторов воспаления – цитокинов и хемокинов.

Таким образом, нарушение баланса ПГ в организме мужчины и женщины способствует возникновению проноцицептивных эффектов. Ранняя коррекции дефицита уровня ПГ в клинической практике врача-невролога повышает эффективность терапии БС.


Литература


  1. Palmeira C.C., Ashmawi H.A., Posso Ide P. Sex and pain perception and analgesia. Rev. Bras. Anestesiol. 2011;61(6):814-28.
  2. Ильясов Р.Р., Калинченко С.Ю., Данилов А.Б. Роль половых гормонов в восприятии боли. Manage Pain. 2015;2:4-9.
  3. Данилов А.Б., Ильясов Р.Р. Половые гормоны и боль. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2017;117(2):149-54.
  4. LeResche L., Mancl L., Sherman J.J., Gandara B., Dworkin S.F. Changes in temporomandibular pain and other symptoms across the menstrual cycle. Pain. 2003;106:253–61.
  5. Fillingim R.B., Ness T.J. Sex-related hormonal influences on pain and analgesic responses. Neurosci. Biobehav. Rev. 2000;24:485–501.
  6. Данилов А.Б. Роль пола и гендера при мигрени и головной боли напряжения (клинико-психонейрофизиологическое исследование). Дис. Д-ра мед. наук. Москва, 2007. 320 с.
  7. Martin V.T., Wernke S., Mandell K., Ramadan N., Kao L., Bean J., Liu J., Zoma W., Rebar R. Defining the relationship between ovarian hormones and migraine headache. Headache. 2005;45:1190–201.
  8. Glaser R., Dimitrakakis C., Trimble N., Martin V. Testosterone pellet implants and migraine headaches: a pilot study. Maturitas. 2012;71(4):385-8.
  9. Isselee H., De Laat A., De Mot B., Lysens R. Pressure-pain threshold variation in temporomandibular disorder myalgia over the course of the menstrual cycle. J. Orofac. Pain. 2002;16:105–17.
  10. Lora V.R., Canales Gde L., Gonçalves L.M., Meloto C.B, Barbosa C.M. Prevalence of temporomandibular disorders in postmenopausal women and relationship with pain and HRT. Braz. Oral. Res. 2016;30(1):e100.
  11. Данилов А.Б., Данилов Ал.Б. Управляй болью. Биопсихосоциальный подход. М.: АММ ПРЕСС, 2012. 137 с.
  12. Anderson J.K., Tuetken R., Hoffman V. A potential relationship between diffuse musculoskeletal pain and hypogonadism. BMJ Case Rep. 2010; 2010. pii: bcr08.2009.2152.
  13. Pamuk O.N., Cakir N. The variation in chronic widespread pain and other symptoms in fibromyalgia patients. The effects of menses and menopause. Clin. Exp. Rheumatol. 2005;23:778-82.
  14. White H.D., Brown L.A., Gyurik R.J., Manganiello P.D., Robinson T.D., Hallock L.S., Lewis L.D., Yeo K.T. Treatment of pain in fibromyalgia patientswith testosterone gel: Pharmacokinetics and clinical response. Int. Immunopharmacol. 2015;27(2):249-56.
  15. Li R.H., Gebbie A.E., Wong R.W., Ng E.H., Glasier A.F., Ho P.C. The use of sex hormones in women with rheumatological diseases. Hong Kong Med. J. 2011;17(6):487-91.
  16. Pikwer M., Giwercman A., Bergström U., Nilsson JÅ., Jacobsson L.T., Turesson C. Association between testosterone levels and risk of future rheumatoid arthritis in men: a population-based case-control study. Ann. Rheum. Dis. 2014;73(3):573-9.
  17. Matheis A., Martens U., Kruse J., Enck P. Irritable bowel syndrome and chronic pelvic pain: a singular or two different clinical syndrome? World J. Gastroenterol. 2007;13:3446-55.
  18. Vercellini P., Somigliana E., Vigano P., Abbiati A., Barbara G., Fedele L. Chronic pelvic pain in women: etiology, pathogenesis and diagnostic approach. Gynecol. Endocrinol. 2009;25:149-58.
  19. Houghton L.A., Jackson N.A., Whorwell P.J., Morris J. Do Male Sex Hormones Protect From Irritable Bowel Syndrome? Am. J. Gastroenterol. 2000; 95(9):2296-3000.
  20. Tishova Y.A., Mskhalaya G.Z., Saad F., Kalinchenko S.Y. Effect of testosterone treatment on inflammatory markers in men with late-onsethypogonadism (LOH) and metabolic syndrome (MS). J. Men Health Gender. 2013;4(3):366.
  21. Курбатов Д.Г., Кузнецкий Ю.Я., Роживанов Р.В., Дубский С.А. Применение тестостерона в комбинированной терапии больных синдромом хронической тазовой боли и андрогенодефицитом. Вестник репродуктивного здоровья. 2008;3-4:39-44.
  22. Vodo S., Bechi N., Petroni A., Muscoli C., Aloisi A.M. Testosterone-Induced Effects on Lipids and Inflammation. Hindawi Publishing Corporation. Mediators of Inflammation. Volume 2013.


Об авторах / Для корреспонденции


Алексей Борисович Данилов, д.м.н., профессор кафедры нервных болезней Института последипломного образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва. Адрес: 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86. E-mail: danilov@intermeda.ru

Роман Равилевич Ильясов, аспирант кафедры нервных болезней Института последипломного образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Адрес: 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86. Тел.: (926) 215-25-52. E-mail: romamma@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа