Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются наиболее частой причиной смерти в мире. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [1], в 2016 г. от ССЗ умерло 17,9 млн человек, что составило 31% всех случаев смерти на планете. Для предотвращения летальных исходов заболеваний сердечно-сосудистой системы большое значение имеет выявление предикторов развития заболеваний. Стратификация риска ССЗ по системе SCORE и другим шкалам дает лишь приблизительную оценку, поскольку не у всех людей, имеющих факторы риска ССЗ, происходит их одинаковая реализация [2]. Наибольшую актуальность представляют простые неинвазивные методы, способные оценить состояние здоровья пациентов до проявления клинических симптомов ССЗ.

Кроме того, у пациентов с ССЗ велика распространенность коморбидности, определяемая как одновременное возникновение минимум двух хронических состояний. Коморбидная патология наблюдается у 2/3 пожилых людей и связана с неудовлетворительными клиническими и финансовыми исходами. Для населения России характерна высокая распространенность коморбидной патологии (71,9%) [3], и обнаружен типичный «метаболический» паттерн коморбидности, включающий артериальную гипертонию (АГ), ожирение, сахарный диабет (СД).

КРИТЕРИИ И ФАКТОРЫ ИЗМЕНЕНИЯ СОСУДИСТОЙ РИГИДНОСТИ

Поражение сердечно-сосудистой системы неизбежно связано со структурными изменениями в стенке сосудов. Формирование артериальной жесткости – сложный биомеханический процесс, на который в первую очередь влияет функциональное состояние сердечно-сосудистой системы. «Золотым стандартом» оценки жесткости крупных артерий служит определение скорости распространения пульсовой волны (СПВ) от сонной до бедренной артерии. Обычно каротидно-феморальная СПВ (кфСПВ) оценивается методом foot-to-foot. Высчитывается временная разница между началом подъема пульсовой волны на каротидной и феморальной артериях (Δt). Расстояние (D), которое проходит пульсовая волна, обычно принимается как расстояние между двумя точками регистрации. СПВ вычисляется как отношение расстояния D (в метрах) ко времени прохождения волной этого расстояния Δt (в секундах): СПВ = D/Δt.

Измерения СПВ основываются на том факте, что при сокращении сердца первая пульсовая волна (ранний систолический пик) отражается от бифуркации аорты; это приводит к появлению вторичной волны, которая может быть зарегистрирована на кривой систолического артериального давления (поздний систолический пик). Вторичная (отраженная) волна накладывается на первичную за определенное время (RT S35), зависящее от ригидности (жесткости) аорты и амплитуды и отражающее тонус периферических артерий (общую артериальную ригидность) [4]. Неинвазивным маркером значимого нарушения функции аорты у пациентов считается СПВ >10 м/с [5].

Изменение артериальной ригидности связано с наличием целого ряда факторов: эндотелиальной дисфункцией, окислительным стрессом, системным воспалением, изменением соотношения коллагена и эластина в стенке сосуда, избыточной пролиферацией гладкомышечных клеток (ГМК), а также прогрессированием атеросклероза и артериосклероза.

Артериальная жесткость увеличивается при раннем развитии атеросклероза в связи с воспалительными процессами. Структурные компоненты стенки артерий, главным образом коллаген и эластин, наряду с трансмуральным давлением, являются ключевыми детерминантами повышения артериальной СПВ. Увеличение количества циркулирующих медиаторов воспаления способствует проникновению лейкоцитов в сосудистую стенку и изменению фенотипа ГМК. Оба этих типа клеток высвобождают матричные металлопротеиназы, которые могут приводить к деградации эластина. Уменьшение количества эластина, в свою очередь, способно вызывать изменение сосудистой ригидности.

В условиях воспаления ГМК сосудов также экспрессируют маркеры остеобластов и могут поглощать фосфаты для производства биоапатитов, что влечет за собой медиальную кальцификацию и снижение растяжимости артерий. Периваскулярное воспаление и клеточная инфильтрация вокруг vasa vasorum часто приводят к ишемии сосудов, что также способствует ремоделированию матрикса и в конечном итоге уплотнению артерий. Артерии становятся шире, их эластичность уменьшается, СПВ возрастает.

ДАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЙ

В последние годы был проведен целый ряд исследований у пациентов с ССЗ и коморбидной патологией, а также с заболеваниями, поражающими другие органы и системы, которые также способствуют возникновению вышеописанных факторов изменения артериальной ригидности.

Так, в исследовании Nassef S. et al. (2016) [6] СПВ определяли у 30 молодых пациенток женского пола (средний возраст 26,6±6,6) с системной красной волчанкой (СКВ), диагностированной согласно критериям, разработанным Американским колледжем ревматологии в 1997 г. (среднее значение индекса SLEDAI 4,2±2, низкая активность). Течение заболевания при этом было непродолжительным – 1,5±1 лет. Контрольную группу составили 15 здоровых добровольцев, различавшихся по возрасту и полу. У всех участников исследования оценивали параметры артериальной жесткости в различных локализациях, а именно плечебедренную, плечеколенную, плечелодыжочную СПВ.

Была выявлена статистически значимая корреляция между индексом массы тела (ИМТ) и возрастом пациентов, индексом активности СКВ и плечеколенной СПВ. Уровень общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) сильно различался в исследуемых группах, что позволило предположить: СКВ может выступать одной из причин вторичной дислипидемии. Отсутствие связи с длительностью заболевания может объясняться незначительным сроком его течения.

Авторы исследования сделали вывод, что определение плечебедренной СПВ может использоваться в качестве маркера раннего сосудистого поражения при СКВ. Однако малая выборка в исследовании, а также неиспользование для оценки артериальной жесткости определения кфСПВ («золотого стандарта») снижает доверие к полученным результатам.

В метаанализе Wang P. et al. (2017) [7] рассмотрено 14 исследований, включавших 1752 пациента с СКВ. Артериальную жесткость оценивали с помощью измерения кфСПВ. Также был произведен анализ в подгруппах больных СКВ, разделенных по длительности заболевания (<10 лет, ≥10 лет), значению ИМТ (<25, ≥25 кг/м2), размеру выборки (n <60, n ≥60). Полученные результаты показали, что кфСПВ статистически значимо больше у пациентов с СКВ по сравнению с контрольной группой. ИМТ, размер выборки и продолжительность заболевания были достоверно связаны с более высоким СПВ.

Авторы предполагают, что потенциальный механизм повышения СПВ может быть объяснен хроническим воспалительным процессом, сопровождающимся повышением уровня С-реактивного белка (СРБ) и циркулирующих эндотелиальных факторов, таких как оксид азота (NO), фактор фон Виллебранда, молекулы адгезии и эндотелин-1. Эластичность крупных артерий снижается, вызывая изменения артериальной ригидности. Следует отметить, что ни в одном из исследований показатели СПВ даже среди больных СКВ не превысили отметки 10 м/с, являющейся показателем существенного повышения артериальной ригидности.

Аналогичные тенденции прослеживаются у пациентов с ревматоидным артритом, при котором большинство преждевременных смертей связано с ССЗ. В поперечном исследовании Beyazal M. et al. (2015) [8] участвовало 68 пациентов (56 женщин и 12 мужчин; средний возраст 48,4±8,1 лет) с ревматоидным артритом, диагностированным согласно критериям ACR 2010/EULAR. У всех пациентов применялось необходимое лечение, включавшее метотрексат, лефлуномид и гидроксихлорохин в виде монотерапии или в комбинациях; 11 участников исследования также получали биологическую терапию. Для получения чистой картины воздействия ревматоидного артрита на артериальную жесткость от участия в исследовании отстранялись пациенты с ранее зафиксированными ССЗ (АГ, ишемической болезнью сердца, острым инфарктом миокарда, ишемическим инсультом, заболеваниями периферических сосудов), СД, дислипидемией. В контрольную группу вошли 48 здоровых добровольцев (37 женщин и 11 мужчин) схожего среднего возраста (46,6±6,2 года), у которых не было ревматических заболеваний или ССЗ.

У всех участников исследования в сыворотке крови измерялось содержание остеопротегерина, представителей класса факторов некроза опухоли (ФНО). Одной из известных его функций является ингибирование развития остеокластов. Данные последних клинических исследований [9] показали наличие связи между уровнем продукции остео-протегерина и развитием атеросклеротического поражения сосудов.

Исследование показало, что средние значения СПВ достоверно выше у пациентов с ревматоидным артритом (8,2±1,9; p <0,001) по сравнению с контрольной группой (6,2±1,2; p <0,001). Также отмечалась корреляция заболевания с уровнем остеопротогерина, толщиной комплекса интима-медиа, содержанием ревматоидного фактора, антител к циклическому цитруллинсодержащему пептиду.

Особую ценность представляет участие в исследовании пациентов небольшой длительностью (в среднем 5,6 года), умеренной активностью ревматоидного артрита и относительно низкими значениями СРБ (1,2 мг/дл). У пациентов с ревматоидным артритом даже без факторов риска ССЗ отмечается повышенная продукция остеопротегерина, увеличенные значения СПВ и толщины комплекса интима-медиа, наблюдается корреляция между этими показателями. Исследователи делают обоснованный вывод о необходимости дальнейшей оценки предсказательной и прогностической ценности СПВ и остеопротогерина для оценки сердечно-сосудистого риска у пациентов с ревматоидным артритом.

Другая группа заболеваний, которая может быть связана с увеличением артериальной жесткости, – системные васкулиты. Поражение сосудов в результате хронического воспалительного процесса способно вызывать эндотелиальную дисфункцию, играющую важную роль в прогрессировании атеросклероза при ревматоидном артрите, СКВ, являясь основной причиной смерти. При болезни Бехчета частота встречаемости сосудистых проявлений составляет 5–40% [10]. Предполагается, что эндотелиальная дисфункция при болезни Бехчета запускается особым механизмом: повышенная продукция фактора фон Виллебранда, растворимого тромбомодулина, E-селектина и фактора роста эндотелия сосудов нарушает функционирование систем свертывания и фибринолиза, снижает активность оксида азота (NO), усиливает фиброз сосудов и пролиферацию ГМК, что в конечном итоге приводит к увеличению сосудистой жесткости.

Upala S. et al. (2017) провели систематический обзор и метаанализ исследований [11], посвященный оценке артериальной ригидности у больных с болезнью Бехчета. Всего было отобрано 4 наблюдательных исследования с 303 участниками. Систематический обзор показал, что СПВ была значительно и достоверно выше у пациентов с болезнью Бехчета по сравнению с контролем (CЗ=0,74; 95% CI: 0,28–1,20; р=0,002, I2=63%), оставаясь в пределах установленной нормы (<10 м/с).

Еще одно исследование, проведенное Yildırim A. et al. (2016) [12], но не вошедшее в систематический обзор и метаанализ, также было посвящено оценке артериальной ригидности у 30 пациентов c болезнью Бехчета (средний возраст 39,6±12,3, среднее время с момента начала заболевания 9,2±9,4 лет) и 30 здоровых добровольцев без ССЗ (37,5±12,7). Основные клинические и лабораторные показатели в группах не отличались, за исключением большего содержания гемоглобина у здоровых добровольцев.

СПВ составила 6,35±1,05 м/с в группе пациентов с болезнью Бехчета и 5,75±0,83 м/с в контрольной группе. Разница между двумя группами была статистически значимой (p=0,017). Группа пациентов с болезнью Бехчета была дополнительно разделена на 2 подгруппы для дальнейшего анализа: пациенты, которые имели только поражение слизистых оболочек и кожных покровов (n=15), и лица с поражением слизистых оболочек и системным поражением (n=15). Значительной разницы в значениях СПВ между 2 подгруппами отмечено не было (6,25±0,95 против 6,46±1,16 м/с соответственно; p=0,600). Также наблюдалась значимая корреляция между СПВ и длительностью течения болезни Бехчета.

Полученные данные подтверждают вывод о том, что в случаях болезни Бехчета функция эндотелия нарушается. СПВ является возможным методом для определения сосудистого поражения при болезни Бехчета, особенно на ранней стадии длительности заболевания.

Тем не менее исследование «случай–контроль» Ayar K. et al. (2019) [13] показало иные результаты. Сосудистая ригидность оценивалась у пациентов с болезнью Бехчета, которые были разделены на 2 подгруппы:

1. больные с небольшой (0–11 мес) продолжительностью заболевания (n=27, средний возраст 35,0 (24–55) лет);
2. больные с длительным (12–24 мес) течением заболевания (n=27, средний возраст 42,0 (21–61) года).

Контрольную группу составили 34 добровольца (средний возраст 38,5 (24–60) лет), не имеющие АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), СД, хронической болезни почек.

Плечебедренная СПВ основной группы (5,8 (4,6–7,7)) не имела статистически значимых отличий от показателей здоровых добровольцев (5,75 (4,8–8,8)). При оценке в подгруппах основной группы СПВ была достоверно ниже у пациентов с кратковременной продолжительностью болезнью Бехчета (5,6 (4,6–7,5)), чем у больных с долгосрочным течением заболевания (6,40 (5,1–7,7); p=0,030). Наблюдаемые отличия результатов в разных исследованиях могут быть связаны с использованием разных методов измерения СПВ (каротидно-феморальная/плечебедренная). Тем не менее в них отмечается общая тенденция к увеличению сосудистой ригидности с возрастанием длительности течения заболевания.

Следует обратить внимание и на такое распространенное заболевание, как остеоартрит, часто сосуществующее с ССЗ. В литературе имеются данные, свидетельствующие, что у пациентов с остеоартритом наблюдается увеличение сердечно-сосудистой ССЗ и смертности [14].

В исследовании «случай–контроль» Tootsi K., Martson A. et al. (2016) [15] изучалось наличие взаимосвязи между остеоартритом и артериальной жесткостью. К участию были привлечены 48 пациентов (средний возраст 63±7 лет) с остеоартритом в конечной стадии, ожидающие эндопротезирования коленного и/или тазобедренного суставов.

В контрольную группу вошли 49 добровольцев, различавшиеся по полу и возрасту (средний возраст 61±7 лет). Оценивались различные характеристики артериальной жесткости, в том числе кфСПВ, а также проводился ряд рутинных лабораторных исследований.

КфСПВ в сонной и бедренной артериях была увеличена у больных остеоартритом по сравнению с контрольной группой (9,6±2,4 и 8,4±1,9 м/с соответственно; р=0,015), причем значения приближались к верхней границе нормы. Содержание высокочувствительного СРБ (вчСРБ) и количество лейкоцитов были значительно выше у пациентов с ОА по сравнению с контрольной группой (1,80±1,10 и 1,48±1,32 мг/л; р=0,042; 6,5±1,5×109 и 5,6±1,9×109/л; р=0,001 соответственно). При множественном регрессионном анализе среднее артериальное давление (р=<0,001) и статус остеоартрита (р=0,029) были признаны независимыми предикторами фкСПВ. Авторы сделали заключение о наличии потенциальной связи между артериальной жесткостью и остеоартритом. Появляющиеся сосудистые изменения влияют на патогенез остеоартрита и могут быть причиной повышенного сердечно-сосудистого риска у пациентов с остеоартритом в конечной стадии.

В отдельных исследованиях описан механизм, объясняющий наличие подобной взаимосвязи. Из-за повреждения сосудов нарушается крово-снабжение субхондральных областей крупных костей, возникают микроэмболии и венозный застой. Обильно васкуляризованный эпифиз преимущественно снабжается кровью через эпифизарную артерию, что делает эту область особенно восприимчивой к гипоперфузии. В подтверждение этой гипотезы Chang J. et al. [16] получили доказательства того, что остеобласты и хондроциты суставов, пораженных остеоартритом, страдают от гипоксии. Тем не менее объяснение механизма повышения артериальной ригидности у пациентов с остеоартритом при повышенном сердечно-сосудистом риске остается неясным.

В другом исследовании Tootsi K., Kals J. et al. (2016) [17] сравнивали показатели артериальной жесткости у 70 пациентов с остеоартритом (средний возраст 62±7 лет) и 70 здоровых добровольцев (средний возраст 60±7 лет). Дополнительно определялся уровень адипокинов для поиска их возможного влияния на развитие остеоартрита и сосудистую ригидность.

Адипокины – синтезируемые белой жировой тканью сигнальные белки, которые выполняют множество функций в поддержании гомеостаза, в частности, участвуют в воспалении, формировании иммунного ответа, а также метаболизме глюкозы и липидов [18]. В настоящее среди представителей этого семейства наиболее изучены лептин и адипонектин.

Повышение уровня лептина было связано с увеличением числа сердечно-сосудистых событий и смертей. Относительно адипонектина получены противоречивые данные. В экспериментальных условиях были продемонстрированы защитные противовоспалительные и антиатерогенные свойства этого белка, однако его высокие концентрации (6,77 (4,61–10,6) мг/л у мужчин и 4,59 (3,02–7,46) мг/л у женщин) были связаны с повышенной заболеваемостью и смертностью от ССЗ [19–20].

Кроме того, было доказано, что лептин и адипонектин участвуют в патогенезе остеоартрита. Исследования показали, что хондроциты, пораженные остеоартритом, продуцируют больше лептина и тем самым индуцируют выработку ферментов, вызывающих деградацию хряща [21]. Адипонектин же, по-видимому, играет защитную роль при остеоартрите, подавляя синтез медиаторов воспаления и регулируя активность ингибиторов протеаз.

В исследовании Tootsi K., Kals J. et al. кфСПВ была выше в группе больных остеоартритом (9,1±2,2) по сравнению с контролем (8,2±1,5; p=0,007), но при этом не достигала верхней границы нормы. Также в основной группе были выше уровни лептина, лекокоцитов, вчСРБ и мочевины, тогда как содержание адипонектина и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) было ниже относительно контроля. Впервые была установлена положительная связь между рентгенографической стадией остеоартрита по шкале Келлгрена–Лоуренса и КфСПВ (r=0,272, p=0,023). Наличие связи было дополнительно проанализировано отдельно в подгруппах с поражением тазобедренного и коленного суставов (r=0,396, p=0,011 и r=0,351, p=0,062 соответственно).

Исследователи обнаружили наличие связи между содержанием адипокинов и параметрами сосудистой жесткости у пожилых людей с остеоартритом тазобедренного и коленного суставов, сравнивая их с соответствующими показателями контрольной группы. Впервые продемонстрирована независимая корреляция между рентгенографической стадией остеоартрита и кфСПВ. Эти результаты подтверждают данные о том, что сосудистая жесткость может быть связана с патогенезом остеоартрита с участием адипокинов.

Примечательны и данные, полученные при изучении артериальной ригидности у больных псориазом – хроническим иммунноопосредованным воспалительным заболеванием кожи. При псориазе также выделяется большое количество разнообразных провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-6), влияющих на состояние сосудистой стенки [22]. Другие исследования выявили связь между псориазом и ИБС [23], проявляющуюся увеличением заболеваемости и сердечно-сосудистой смертности. Тем не менее до сих пор нельзя точно сказать, выступает ли псориаз независимым фактором риска ССЗ.

В исследовании Dattilo G. et al. (2018) [24] приняли участие 33 пациента (13 женщин и 20 мужчин, средний возраст 35,6+5,7 года) с псориазом легкой степени (PASI <10) без сопутствующих заболеваний и 33 здоровых добровольца (15 женщин и 18 мужчин, средний возраст 36,3+5,9 года). В обеих группах среди прочих показателей измерялась и сравнивалась фкСПВ. Этот показатель оказался достоверно ниже (p=0,004) в контрольной группе (8,06+1,68 м/с) по сравнению с группой больных псориазом (9,23+1,53 м/с).

Другая группа исследователей [25] сравнивала 50 пациентов с псориазом (24 женщины и 26 мужчин, средний возраст 43,3±13,2 года) и 50 человек контрольной группы (17 женщин и 33 мужчины, средний возраст 45,0±6,1 года). Пациенты с псориазом имели значительно более высокие значения индекса атерогенности и кфСПВ относительно контрольной группы (25,8±13,1 против 17,4±12,3%; p=0,001 и 6,78±1,42 против 6,18±0,80 м/с; p=0,011 соответственно). Не было установлено никакой корреляции между параметрами артериальной ригидности и показателем PASI у пациентов с псориазом (p=0,689 для AIx и p=0,282 для PWV).

Исследователи предполагают, что псориаз в отсутствие других факторов сердечно-сосудистого риска связан с субклиническими изменениями сосудистой жесткости. Показатели артериальной жесткости и воспалительные биомаркеры могут помочь врачу оценить риск ССЗ у пациентов с псориазом. Необходимы дальнейшие исследования для определения маркеров сердечно-сосудистых исходов у пациентов с псориазом.

Важную закономерность выявил метаанализ D’elia L. et al. (2018) [26], в котором оценивалось влияние статинов на сосудистую ригидность с помощью оценки кфСПВ. Для сравнения было отобрано 11 рандомизированных клинических исследований, в которых в общей сложности приняли участие 573 пациентов с дислипидимией и коморбидной патологией (АГ, ИБС, хронической обструктивной болезнью легких, обструктивным апноэ сна, миалгией). У пациентов, получавших статины, отмечалось более низкое среднее значение кфСРВ (-6,8%, 95% CI: -11,7 to -1,8; p <0,01) по сравнению с контрольной группой, не принимавшей препараты этого класса. Тем не менее гетерогенность между исследованиями, включенными в метаанализ, сильно различалась (Q=245,5; p <0,01; I2=96%).

Полученные результаты указывают на прямую связь между использованием статинов и снижением артериальной жесткости с изменениями СПВ в качестве основной конечной точки. Этот эффект представляется частично независимым от изменений артериального давления и липидного профиля.

Наряду с гиполипидемическим действием статинов, которое замедляет прогресс атеросклероза (одной из основных причин изменения сосудистой ригидности), авторы метаанализа предполагают наличие и нескольких других возможных механизмов снижения артериальной жесткости при их применении. Так, статины могут повышать экспрессию эндотелиальной синтазы NO, уменьшать окислительный стресс за счет подавления выработки активных форм кислорода, ингибировать синтез эндотелина-1 в клетках ГМК сосудов, тем самым снижая симпатическую активность.

Учитывая сведения о плейотропном эффекте статинов, оказывающих в том числе противовоспалительное действие, полученные данные подтверждают влияние системного воспаления на артериальную ригидность.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, можно сделать следующие выводы:

1. Артериальная ригидность тесно связана с локальными и системными хроническими воспалительными процессами.
2. Целый ряд заболеваний, вызывающих системное воспаление с поражением сосудистой стенки, оказывает влияние на артериальную ригидность.
3. Изменения артериальной ригидности при заболеваниях, сопровождающихся системным воспалением, возникают и прогрессируют раньше, до клинических проявлений ССЗ.
4. Известные независимые факторы сердечно-сосудистого риска усугубляют поражение сосудов при наличии системного воспаления.
5. Оценка параметров сосудистой ригидности является простым неинвазивным методом, способным оценить состояние здоровья пациентов с проявлениями системного воспаления, выявить ранние признаки развития ССЗ и предотвратить развитие сердечно-сосудистых событий.