Гиперурикемия (ГУ) – это клиническое состояние, характеризующееся повышением уровня мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови >420 мкмоль/л, при котором у части пациентов происходит образование кристаллов моноурата натрия (МУН) [1]. Подагра – системное тофусное заболевание, которое сопровождается отложением кристаллов МУН в различных тканях и развитием воспаления у лиц с ГУ, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1, 2]. ГУ и подагра часто наблюдаются у пациентов, страдающих избыточной массой тела и ожирением, артериальной гипертензией (АГ), злоупотребляющих алкоголем или потребляющих большое количество животного белка [1]. Повышение мочевой кислоты (≥360 мкмоль/л у женщин, ≥420 мкмоль/л у мужчин) у пациентов с АГ выступает важным фактором сердечно-сосудистого риска и смертности, поэтому всем больным с АГ для выявления ГУ рекомендуется исследование уровня МК в сыворотке крови [3].

Распространенность ГУ в России – около 16,8%, (25,3% у мужчин и 11,3% у женщин, р <0,0001), при этом ее частота увеличивается с возрастом, не зависит от образования, достоверно ассоциируется с местом жительства (различна в разных регионах России), повышенным артериальным давлением (АД), ожирением и абдоминальным ожирением, потреблением алкоголя и приемом диуретиков [4]. В мире финансовые затраты на коррекцию ГУ оцениваются в 7,7 млрд долл. [5–13]. Заболеваемость подагрой в различных популяциях составляет от 5–70 случаев на 1000 пациентов мужского пола и 1–10 случаев на 1000 пациентов женского пола [5–13]. В Европе распространенность этого заболевания составляет 0,9–2,5%, в США – около 3,9% [5–13].

Нередко этиология ГУ и подагры связана с прием лекарственных средств, наиболее часто – диуретиков. В таком случае ГУ/подагра рассматриваются как лекарственно-индуцированные [14]. Они представляют собой все более распространенную проблему в клинической практике. В данном обзоре проанализированы, систематизированы и кратко описаны сведения о лекарственных средствах, прием которых ассоциирован с риском развития лекарственно-индуцированных ГУ/подагры. Целью обзора является повышение осведомленности специалистов практического здравоохранения об этих формах ГУ/подагры для повышения безопасности фармакотерапии.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ

Распространенность лекарственно-индуцированной ГУ варьирует в зависимости от препарата-индуктора. Так, частота развития ГУ у пациентов, получающих комбинированную антитуберкулезную терапию изониазидом, рифампицином и пиразинамидом или монотерапию пиразинамидом, достигала 43,4–86,3% [15–16]. По данным McAdams DeMarco M.A. et al. [17], в течение 9 лет заболеваемость подагрой среди пациентов, применявших диуретики, составила 5,5% (5,0% среди тех, кто лечился тиазидными диуретиками и 7,0% – петлевыми). После коррекции факторов, которые потенциально могут искажать результаты, авторы сделали вывод, что использование тиазидных и петлевых диуретиков было статистически значимо ассоциировано с развитием подагры (соотношение рисков 1,4 и 2,3 соответственно). По сравнению с уровнями МК в сыворотке крови у лиц, не принимающих диуретики, ее концентрация у пациентов с ГУ и подагрой повысилась в среднем на 0,65 мг/ дл на фоне приема тиазидных диуретиков и на 0,96 мг/дл – петлевых [17]. Отметим, что среди всех диуретиков в этом плане выгодно выделяется индапамид, для которого частота развития лекарственно-индуцированной подагры минимальна и составляет <1% [18]. Информация о частоте развития лекарственно-индуцированных ГУ/подагры на фоне применения различных препаратов систематизирована в таблицах 1–3.

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ

Выделяют несколько механизмов повышения уровня МК в сыворотке крови на фоне приема лекарственных средств, но к основным относятся [14, 19]:

• усиление реабсорбции МК;
• уменьшения секреции МК;
• увеличение выработки МК.

Ключевую роль в регуляции уровня МК в сыворотке крови за счет регуляции реабсорбции играют органические ионные транспортеры, такие как транспортер уратов URAT-1, семейство транспортеров органических анионов (OAT), которые экспрессируются на базолатеральной мембране эпителиальных клеток проксимальных канальцев почек [14]. Например, пиразинкарбоновая кислота (пиразиноат), являющаяся активным метаболитом пиразинамида, увеличивает уровень МК в сыворотке крови за счет воздействия на URAT1 и OAT10 и вследствие этого потенцирует реабсорбцию уратов [30–31]. Другой противотуберкулезный препарат, этамбутол, может способствовать повышению уровня МК через снижение ее фракционной экскреции [32]. В качестве примера лекарства, усиливающего продукцию МК, можно назвать этанол, который из-за быстрого и активного метаболизма аденозинтрифосфата в печени очень часто приводит к ГУ [14].

Цитостатические препараты, применяемые преимущественно для лечения злокачественных новообразований, вызывают массивную гибель клеток и на фоне активного белка увеличивают концентрацию МК в сыворотке крови [14].

Другие возможные патофизиологические механизмы развития лекарственно-индуцированных ГУ/подагры на фоне применения различных групп лекарственных средств отражены в таблицах 1–3.

ФАКТОРЫ РИСКА

Выделяют следующие факторы риска развития лекарственно-индуцированных ГУ/подагры [14]:

• потребление алкоголя;
• нарушение функции почек;
• дегидратацию;
• изначально повышенный уровень мочевой кислоты;
• АГ;
• гиперпаратиреоз;
• кето- и лактоацидоз;
• свинцовую нефропатию;
• лимфо- и миелопролиферативные заболевания;
• ожирение;
• псориаз;
• особенности рациона питания (большое количество мяса и/или морепродуктов);
• мужской пол;
• прием ≥2 лекарственных средств, повышающих уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.

У мужчин подагра встречается в 7 раз чаще, чем у женщин [14]. Повышение содержания МК у здоровых мужчин в сыворотке крови ≥9 мг/дл увеличивает риск развития подагры в 10 раз по сравнению с лицами, имеющими уровень МК 7,0–8,9 мг/дл, и в 50 раз выше относительно лиц с концентрацией МК <7 мг/дл [14].

Рацион питания с большим количеством говядины, свинины, баранины и морепродуктов также увеличивает вероятность гиперурикемии вследствие повышенного содержания пуринов [14]. Сочетание нескольких факторов риска у одного пациента, в том числе прием ≥2 препаратов, ассоциированных с развитием лекарственно-индуцированных ГУ и подагры, еще больше повышает риск возникновения этих заболеваний [14].

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клинические проявления лекарственно-индуцированных ГУ/подагры не отличаются от таковых при ГУ и подагре, вызванных иными причинами [14], долгое время они могут протекать бессимптомно [33]. Поэтому лицам с факторами риска развития ГУ/подагры рекомендуется периодически оценивать уровень МК в сыворотке крови [1]. Например, у пациентов с АГ рекомендуется ее определение исходно, в момент диагностики и далее с периодичностью не реже 1 раза в 0,5–2 года в зависимости от степени сердечно-сосудистого риска [3].

Хотя подагра может развиться в любом возрасте, однако пик заболеваемости приходится на 50–70 лет у мужчин и 50–90 лет у женщин [14]. В связи с этим при более раннем дебюте заболевания следует исключить лекарственный генез ее развития. Ранняя манифестация ГУ и подагры, как правило, ассоциирована с ферментопатиями, заболеваниями почек, приемом лекарственных препаратов [14].

Основным клиническим проявлением, позволяющим заподозрить подагру, выступает острый артрит. Острый приступ подагры проявляется выраженным болевым синдромом и воспалением с пиком в течение 24 ч, которые сопровождаются эритемой [1]. В патологический процесс может вовлекаться любой сустав, но наиболее частой локализаций является первый плюснефаланговый сустав. У некоторых больных в патологический процесс могут вовлекаться сухожилия, прилегающие к суставу, с развитием теносиновита [14]. Спустя несколько дней от начала острого артрита у пациентов вследствие выраженного воспалительного процесса могут наблюдаться дистрофические изменения кожи над поверхностью сустава [14]. Вначале суставные атаки редки, носят кратковременный и проходящий характер, но с течением времени заболевание прогрессирует, и продолжительность и частота атак увеличиваются [14].

Важным клиническим признаком подагры служит наличие подкожных тофусов, которые содержат МУН и МК. Тофусы могут располагаться в любой части организма, но чаще в области пальцев рук, локтей, лодыжек и плюснефаланговых суставов. Тофусы безболезненны и имеют характерный желтоватый цвет. Возможно отделяемое белого цвета.

Таким образом, лекарственно-индуцированные ГУ/подагра характеризуются следующими неспеци­фическими клиническими признаками [14]:

• внезапным началом приступа болей в суставе (-ах), длящегося в среднем 5–10 дней;
• асимметричной припухлостью, отечностью сустава(-ов);
• процессом, локализующимся в одном или нескольких суставах;
• стерильным посевом синовиальной жидкости во время атаки;
• болезненностью, покраснением, отечностью над поверхностью сустава(-ов);
• преимущественно манифестацией симптоматики в ночное время;
• образованием тофусов.

ДИАГНОСТИКА

Во время осмотра пациента рекомендуется обращать внимание на признаки артрита (припухлость, гиперемия зоны сустава), а также наличие подкожных тофусов (ушные раковины, первые пальцы стоп, локтевые суставы и др.). Важным методом диагностики служит определение уровня МК в сыворотке крови (≥420 мкмоль/л, однако образование кристаллов МУН возможно уже при 360 мкмоль/л) [1].

Для подтверждения диагноза подагры возможно рекомендовать обнаружение кристаллов МУН в синовиальной жидкости или содержимом тофуса [1].

Еще один признак, указывающий на наличие подагры, в том числе лекарственно-индуцированной, – уменьшение интенсивности атак на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и колхицина [14].

Для постановки определенного диагноза подагры достаточно выявления кристаллов МУН в синовиальной жидкости или тофусах [1]. При невозможности указанных исследований диагноз должен быть обоснован совокупностью клинических, лабораторных и инструментальных признаков, представленных в таблице 4 [1, 34].

Сбор анамнеза и использование информации из различных источников (расспрос лиц, осуществляющих уход, осмотр контейнеров, блистеров и упаковок, принимаемых пациентом лекарственных средств, история болезни и иная медицинская документация) позволяет установить именно лекарственную этиологию ГУ/подагры [35]. Поэтому для удобства и максимального облегчения сбора данных был предложен специальный алгоритм, состоящий из семи этапов, каждый из которых отражает различные ключевые пункты, необходимые для постановки диагноза лекарственно-индуцированных заболеваний, в том числе лекарственно-индуцированных ГУ/подагры: информация о пациенте; рецептурные/безрецептурные препараты, которые пациент принимает в настоящее время; рецептурные/безрецептурные препараты, которые пациент принимал в течение предшествовавших 6 мес; финансовые вопросы фармакотерапии; аллергоанамнез, нежелательные реакции; вредные привычки [35].

Для определения степени достоверности причинно-следственной связи между приемом лекарственных средств и гиперурикемиии подагры можно использовать шкалу Наранжо [36].

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Основными нозологиями, с которыми следует дифференцировать лекарственно-индуцированные ГУ/подагру, являются [14]:

• инфекционные артриты;
• ревматоидный артрит;
• гиперлипидемия;
• целлюлит;
• травмы и переломы;
• палиндромный ревматизм;
• псевдоподагра (кальций-пирофосфатный артрит).

Тофусы следует дифференцировать с ревматоидными узелками и ксантомами, характерными для пациентов с гиперлипидемией. Относительно простым и надежным методом дифференциальной диагностики служит забор и анализ (например, поляризационная микроскопия) содержимого тофуса с помощью иглы (диагностическая пункция). Этот метод позволяет дифференцировать подагру и псевдоподагру, так как кристаллы кальция-пирофосфата имеют иные морфологические и поляризационные характеристики [14]. Также для псевдоподагры типично отложение кальцинатов в синовиальной жидкости, выявляемых с помощью радиографии.

ЛЕЧЕНИЕ

Основные цели лечения лекарственно-индуцированных ГУ/подагры включают снижение уровня МК (<360 и <300 мкмоль/л у больных с тяжелой тофусной подагрой, но не ниже180 мкмоль/л), уменьшение симптоматики, включая купирование острого или хронического артрита, дальнейшую профилактику приступов артрита, а также предупреждение образования и растворение имеющихся кристаллов МУН [1, 14].

Бессимптомная ГУ, в том числе вызванная лекарственным средствами (например, диуретиками), как правило, не требует медикаментозной коррекции уровня МК. Решение о прекращении приема препарата-индуктора должно приниматься после тщательной оценки отношения «польза–риск» [14]. При необходимости продолжать терапию данным лекарственным средством рекомендуется по возможности заменить препарат, вызвавший ГУ или подагру, на альтернативное лекарство, прием которого не ассоциирован с повышенным риском развития этих заболеваний.

Для лечения ГУ/подагры, в том числе лекарственно-индуцированных, рекомендуется использование немедикаментозных и медикаментозных методов. Так, пациенту следует рекомендовать диету с ограничение продуктов, богатых пуринами (говядина, баранина, свинина, морепродукты), напитков и продуктов питания, содержащих большое количество фруктозы и других сахарозаменителей, специй, соли, алкоголя, жиров. Энергетическая ценность рациона должна покрывать суточные потребности организма, но не превышать их [14]. Обычно указанных интервенций достаточно для снижения уровня МК на 10–18% [14].

В дополнение к немедикаментозным методам коррекции ГУ/подагры при необходимости следует добавить медикаментозное лечение. В качестве первой линии терапии острого артрита применяют НПВП, колхицин или глюкокортикоиды. Выбор конкретного препарата должен определяться исходя из наличия и отсутствия противопоказаний, с учетом лекарственных взаимодействий [1]. Не рекомендуется назначение колхицина в высоких дозах ввиду высокого риска нежелательных реакций; в начале лечения этот препарат следует использовать в низких дозировках с последующим их титрованием до минимальных эффективных (в подавляющем большинстве случаев достаточно назначения колхицина в дозах до 1,5 мг/ сут). Назначение моноклонального антитела к интерлейкину-1β канакинумаба следует рекомендовать пациентам с наличием абсолютных противопоказаний и/или неэффективности НПВП, колхицина и глюкокортикоидов для купирования острого приступа артрита. Противопоказание к его применению – наличие у пациента инфекционных заболеваний [1].

Проведение уратснижающей терапии рекомендуется всем пациентам со стойкой ГУ и острыми атаками артрита (с частотой приступа ≥2 в год), хроническим артритом и наличием тофусов независимо от локализации и метода выявления (при осмотре, методами лучевой диагностики) [1]. Препаратом первой линии уратснижающей терапии пациентам с нормальной функцией почек служит аллопуринол, который назначается в низкой стартовой дозе (50–100 мг ежедневно) с последующей ее титрацией по мере необходимости на 100 мг с шагом в 2–4 нед. У лиц со сниженной функцией почек рекомендуется подбор дозы аллопуринола в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации [1]. В случае развития нежелательных реакций на аллопуринол или недостижении целевого уровня МК в сыворотке крови на фоне введения максимально допустимых доз аллопуринола рекомендуется назначение фебуксостата в стартовой дозе 80 мг 1 раз/сут. Если через 2–4 нед терапии концентрация МК в плазме крови превышает 6 мг/дл (>357 мкмоль/л), доза фебуксостата может быть увеличена до 120 мг 1 раз/сут [37].

ПРОФИЛАКТИКА

Для профилактики лекарственно-индуцированных ГУ/подагры следует придерживаться сбалансированного рациона питания, содержащего в своем составе большое количество овощей и низкое содержание жира. Это способствует снижению риска развития ГУ, в том числе лекарственно-индуцированной [14]. Целесообразно ограничение/полный отказ от алкоголя [14]. Не рекомендуется применение никотиновой кислоты в качестве липидоснижающего препарата, предпочтительнее назначение других препаратов для контроля липидного состава крови.

Из диуретиков не рекомендуется назначение гидрохлоротиазида в дозе более 50 мг/сут и хлорталидона более 25 мг/сут, в том числе в составе комбинированных антигипертензивных препаратов [14]. В качестве альтернативы этим диуретическим средствам рационально рассмотреть прием индапамида. Необходимо также помнить, что подагра и бессимптомная ГУ относятся к абсолютным противопоказаниям для назначения гидро­хлортиазида и хлорталидона и к относительным противопоказаниям – для индапамида [3]. По мнению некоторых авторов, комбинация лозартана и дигидропиридиновых антагонистов кальция может быть эффективна для коррекции гиперурикемии, вызванной приемом диуретиков [14].

Пациентам, получающим лекарственные средства, прием которых может приводить к развитию лекарственно-индуцированных ГУ/подагры, рекомендуется поддержание адекватного уровня гидратации и регулярный мониторинг уровня МК в сыворотке крови. Особенно это касается больных, принимающих цитотоксические препараты. Такие пациенты также должны регулярно наблюдаться у врача для своевременного выявления симптомов, которые могут предшествовать развитию подагры.

Медикаментозная профилактика подагры (назначение уратснижающих препаратов) проводится только у больных, получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований, прежде всего у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями [1, 38].

У некоторых больных с высоким риском развития подагрических атак для облегчения дискомфорта и улучшения состояния могут быть эффективны НПВП или колхицин. В случае развития таких атак, несмотря на профилактический прием НПВП или колхицина, следует рассмотреть назначение уратснижающих препаратов, таких как аллопуринол и фебуксостат [1, 14, 38].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, лекарственно-индуцированные ГУ/подагра являются актуальной проблемой современного здравоохранения. Многие лекарственные средства, такие как диуретики, антидепрессанты, иммуносупрессанты и другие, могут способствовать повышению уровня МК в сыворотке крови и возникновению лекарственно-индуцированной подагры. Для своевременной диагностики этих патологий применяются клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования, но наиболее важен для определения именно лекарственной этиологии заболевания сбор фармакологического анамнеза. Отмена/замена препарата, ставшего причиной лекарственно-индуцированной ГУ/подагры, назначение немедикаментозных (диета) и медикаментозных методов лечения (НПВП, аллопуринол, фебуксостат и др.) способствует улучшению состояния пациентов, а также профилактике сердечно-сосудистых рисков, ассоциированных с повышением уровня МК в сыворотке крови.