Вариант G319S гена HNF1A при семейной форме сахарного диабета


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2021.9.148-154

Д.Е. Иванощук, С.В. Михайлова, А.К. Овсянникова, Е.В. Шахтшнейдер, И.В. Друк, О.Д. Рымар, М.И. Воевода

1) ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», г. Новосибирск; 2) Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», г. Новосибирск; 3) ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России; 4) ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины», г. Новосибирск
Аннотация. При дифференциальной диагностике типа сахарного диабета (СД) наибольшую сложность представляют пациенты с дебютом заболевания в молодом возрасте, так как в этой возрастной группе может манифестировать СД 1-го типа, СД 2-го типа и моногенные формы СД (в том числе MODY-диабет).
Цель работы – показать возможности молекулярно-генетического исследования для MODY-HNF1A и СД 2-го типа с ранним началом на примере клинического случая диабета у пробанда с отягощенным семейным анамнезом.
Материал и методы. Пробанду и матери пробанда было выполнено таргетное секвенирование ДНК на платформе Illumina MiSeq NGS System (Illumina Inc., San Diego, CA, USA). Таргетная панель включала кодирующие участки и прилегающие сайты сплайсинга MODY-ассоциированных генов: HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, HNF1B, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, KCNJ11, ABCC8, и APPL1.
Результаты. Обнаружен ранее описанный гетерозиготный вариант rs137853240, который локализован в 3’-конце экзона 4 гена HNF1A рядом с высококонсервативным донорным сайтом сплайсинга и приводит к изменению набора кодируемых этим геном транскриптов. Ранее было показано, что данная замена ассоциирована с ранним началом СД 2-го типа в изолированной популяции коренного населения Канады (популяция Оджи-Кри), поэтому мы оценили ее распространенность в выборках коряков, чукчей и эскимосов Канады. Дополнительно были проанализированы популяционные выборки населения Западной Сибири и пациенты с СД 2-го типа. Во всех исследованных выборках не было обнаружено носителей c.955G>A, p.Gly319Ser (rs137853240). Принимая во внимание описанные фенотипические особенности лиц-носителей варианта Gly319Ser, мы предполагаем, что этот вариант ассоциирован с развитием MODY.
Заключение. Представленный случай демонстрирует возможности молекулярно-генетического исследования моногенных форм СД, в частности, связанного с анализом гена HNF1A. Персонализированный подход к диагностике и лечению особенно важен при выявлении неклассического течения СД у лиц молодого возраста.
Ключевые слова: rs137853240, ген HNF1A, MODY-диабет, генетика человека, секвенирование нового поколения, популяции, сахарный диабет 2-го типа
Полный текст статьи доступен
в "Библиотеке Врача"

Литература


  1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. с соавт. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 9-й выпуск. Сахарный диабет. 2019; S1–1: 1–144.

  2. Yang Y., Chan L. Monogenic diabetes: What it teaches us on the common forms of type 1 and type 2 diabetes. Endocr Rev. 2016; 37(3): 190–222. doi: 10.1210/er.2015-1116.

  3. Lachance C.H. Practical aspects of monogenic diabetes: A clinical point of view. Can J Diabetes. 2016; 40(5): 368–75. doi: 10.1016/j.jcjd.2015.11.004.

  4. Mohan V., Radha V. Precision diabetes is slowly becoming a reality. Med Princ Pract. 2019; 28(1): 1–9. doi: 10.1159/000497241.

  5. Shields B.M., Hicks S., Shepherd M.H. et al. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): How many cases are we missing? Diabetologia. 2010; 53(12): 2504–08. doi: 10.1007/s00125-010-1799-4.

  6. Firdous P., Nissar K., Ali S. et al. Genetic testing of maturity-onset diabetes of the young current status and future perspectives. Front Endocrinol (Lausanne). 2018; 9: 253. doi: 10.3389/fendo.2018.00253.

  7. Ellard S., Bellanne-Chantelot C., Hattersley A.T. European Molecular Genetics Quality Network (EMQN) MODY group. Best practice guidelines for the molecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia. 2008; 51(4): 546–53. doi: 10.1007/s00125-008-0942-y.

  8. Stride A., Shields B., Gill-Carey O. et al. Cross-sectional and longitudinal studies suggest pharmacological treatment used in patients with glucokinase mutations does not alter glycaemia. Diabetologia. 2014; 57(1): 54–56. doi: 10.1007/s00125-013-3075-x.

  9. Воевода М.И., Рымар О.Д., Шатшнейдер Е.А. с соавт. Диагностика и ведение пациентов с диабетом MODY: методические рекомендации для врачей. Н.: Издательство СО РАН. 2020; 48 с.

  10. Bach I., Mattei M.G., Cereghini S., Yaniv M. Two members of an HNF1 homeoprotein family are expressed in human liver. Nucleic Acids Res. 1991; 19(13): 3553–59. doi: 10.1093/nar/19.13.3553.

  11. Chi Y.I., Frantz J.D., Oh B.C. et al. Diabetes mutations delineate an atypical POU domain in HNF-1alpha. Mol Cell. 2002; 10(5): 1129–37. doi: 10.1016/s1097-2765(02)00704-9.

  12. Vaxillaire M., Abderrahmani A., Boutin P. et al. Anatomy of a homeoprotein revealed by the analysis of human MODY3 mutations. J Biol Chem. 1999; 274(50): 35639–46. doi: 10.1074/jbc.274.50.35639.

  13. Bach I., Yaniv M. More potent transcriptional activators or a transdominant inhibitor of the HNF1 homeoprotein family are generated by alternative RNA processing. EMBO J. 1993; 12(11): 4229–42. Erratum in: EMBO J 1994; 13(2): 492.

  14. Pontoglio M., Sreenan S., Roe M. et al. Defective insulin secretion in hepatocyte nuclear factor 1alpha-deficient mice. J Clin Invest. 1998; 101(10): 2215–22. doi: 10.1172/JCI2548.

  15. Pontoglio M. Hepatocyte nuclear factor 1, a transcription factor at the crossroads of glucose homeostasis. J Am Soc Nephrol. 2000; 11 Suppl 16: S140–43.

  16. Harries L.W., Ellard S., Stride A. et al. Isomers of the TCF1 gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha show differential expression in the pancreas and define the relationship between mutation position and clinical phenotype in monogenic diabetes. Hum Mol Genet. 2006; 15(14): 2216–24. doi: 10.1093/hmg/ddl147.

  17. Shepherd M., Ellis I., Ahmad A.M. et al. Predictive genetic testing in maturity-onset diabetes of the young (MODY). Diabet Med. 2001; 18(5): 417–21. doi: 10.1046/j.1464-5491.2001.00447.x.

  18. Owen K.R., Shepherd M., Stride A. et al. Heterogeneity in young adult onset diabetes: Aetiology alters clinical characteristics. Diabet Med. 2002; 19(9): 758–61. doi: 10.1046/j.1464-5491.2002.00766.x.

  19. Sambrook J., Russell D.W. Purification of nucleic acids by extraction with phenol: Chloroform. CSH Protoc. 2006; 2006(1): pdb.prot4455. doi: 10.1101/pdb.prot4455.

  20. Ivanoshchuk D.E., Shakhtshneider E.V., Rymar O.D. et al. The mutation spectrum of maturity onset diabetes of the young (MODY)-associated genes among Western Siberia patients. J Pers Med. 2021; 11(1): 57. doi: 10.3390/jpm11010057.

  21. Pajak A., Szafraniec K., Kubinova R. et al. Binge drinking and blood pressure: cross-sectional results of the HAPIEE study. PLoS One. 2013; 8(6): e65856. doi: 10.1371/journal.pone.0065856.

  22. Баранова А. А., Друк И. В., Овсянникова А. К. Описание клинических случаев семейной формы сахарного диабета HNF1A-MODY. Лечащий врач. 2020; 12: 35–40.

  23. Hegele R.A., Cao H., Harris S.B. et al. The hepatic nuclear factor-1 alpha G319S variant is associated with early-onset type 2 diabetes in Canadian Oji-Cree. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84(3): 1077–82. doi: 10.1210/jcem.84.3.5528.

  24. Harris S.B., Gittelsohn J., Hanley A. et al. The prevalence of NIDDM and associated risk factors in native Canadians. Diabetes Care. 1997; 20(2): 185–87. doi: 10.2337/diacare.20.2.185.

  25. Lau H.H., Ng N.H.J., Loo L.S.W. et al. The molecular functions of hepatocyte nuclear factors – in and beyond the liver. J Hepatol. 2018; 68(5): 1033–48. doi: 10.1016/j.jhep.2017.11.026.

  26. Hegele R.A., Cao H., Harris S.B. et al. The private hepatocyte nuclear factor-1alpha G319S variant is associated with plasma lipoprotein variation in Canadian Oji-Cree. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20(1): 217–22. doi: 10.1161/01.atv.20.1.217.

  27. Harries L.W., Sloman M.J., Sellers E.A. et al. Diabetes susceptibility in the Canadian Oji-Cree population is moderated by abnormal mRNA processing of HNF1A G319S transcripts. Diabetes. 2008; 57(7): 1978–82. doi: 10.2337/db07-1663.

  28. GoodSmith M.S., Skandari M.R., Huang E.S., Naylor R.N. The impact of biomarker screening and cascade genetic testing on the cost-effectiveness of MODY genetic testing. Diabetes Care. 2019; 42(12): 2247–55. doi: 10.2337/dc19-0486.


Об авторах / Для корреспонденции

Динара Евгеньевна Иванощук, младший научный сотрудник ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», научный сотрудник Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины – филиала ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук». Адрес: 630090, г. Новосибирск, проспект Академика Лаврентьева, д. 10. Тел.: 8 (961) 874-12-16. E-mail: dinara2084@mail.ru. ORCID: 0000-0002-0403-545X
Светлана Владимировна Михайлова, к.б.н., научный сотрудник ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук». Адрес: 630090, г. Новосибирск, проспект Академика Лаврентьева, д. 10. Тел.: 8 (913) 910 24 63. E-mail: mikhail@bionet.nsc.ru. ORCID: 0000-0002-0897-5473
Алла Константиновна Овсянникова, к.м.н., старший научный сотрудник Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины – филиала ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук». Адрес: 630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, д. 175/1. Тел.: 8 (383) 373-09-89. E-mail: aknikolaeva@bk.ru. ORCID: 0000-0002-9669-745X
Елена Владимировна Шахтшнейдер, к.м.н., зам. руководителя по научной работе Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины – филиала ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», руководитель сектора изучения моногенных форм распространенных заболеваний человека ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук». Адрес: 630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, д. 175/1. Тел.: 8 (383) 373-09-82. E-mail: 2117409@mail.ru. ORCID: 0000-0001-6108-1025
Инна Викторовна Друк, д.м.н., доцент, зав. кафедрой внутренних болезней и семейной медицины ДПО ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России. Адрес: 644033, г. Омск, ул. Красный Путь, д. 127/1. Тел.: 8 (381) 249-20-85. E-mail: osma-genpract@yandex.ru. ORCID: 0000-0001-8317-7765
Оксана Дмитриевна Рымар, д.м.н., зав. лабораторией клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний Научно-исследовательского института терапии и профилактической медицины – филиала ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук». Адрес: 630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, д. 175/1. Тел.: 8 (383) 373-09-89. E-mail: orymar23@gmail.com. ORCID: 0000-0003-4095-0169
Михаил Иванович Воевода, д.м.н., профессор, академик РАН, директор ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины». Адрес: 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, д. 2. E-mail: mvoevoda@ya.ru. ORCID: 0000-0003-4716-876X


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа