ВВЕДЕНИЕ

По оценкам специалистов, остеопорозом страдают более 200 млн женщин и мужчин во всем мире преимущественно в возрасте старше 60 лет [1]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) оценивает высокий риск остеопоротического перелома бедра, позвонка или запястья в развитых странах в 30–40% [2]. Европейское проспективное исследование остеопороза (EPOS) показало, что распространенность этого заболевания достигает 15% у женщин в возрасте 50–60 лет и 45% у женщин старше 70 лет. Среди мужчин встречаемость остеопороза в тех же возрастных группах составляет 2,4 и 17% соответственно [3]. Поскольку структура населения постоянно меняется в сторону увеличения среднего возраста, ожидается, что общая доля пациентов с остеопорозом будет неуклонно расти.

Помимо немодифицируемых факторов рисков, таких как женский пол, возраст, этническая принадлежность или семейный анамнез переломов, развитие остеопороза и риск сопряженных с ним переломов в значительной степени зависят и от многих предотвратимых факторов, включающих, например, неблагоприятный образ жизни или отсутствие физической активности [4]. Заболевание протекает бессимптомно до тех пор, пока не возникнет перелом, который часто приводит к боли и инвалидности. Оптимизация плотности костной ткани за счет модификации факторов риска, достижения максимальной костной массы, использования антиостео­поротической терапии и стратегий предотвращения падений служит ключом к профилактике остеопороза.

В современной клинической картине внутренних болезней достаточно распространенно явление коморбидности. При этом в обсуждении проблем со здоровьем у больных остеопорозом основное внимание обычно уделяется переломам костей, поскольку именно они выступают наиболее явными последствиями заболевания. В меньшей степени при назначении лечения обращается внимание на наличие коморбидных заболеваний, которые сопровождаются остеопорозом и в равной степени ухудшают качество жизни пациентов. Так, согласно данным исследования Puth M.T. et al., более 95% взрослых людей с остеопорозом имели по крайней мере одну сопутствующую патологию, а около двух третей (65,7%) – три или более. Установлено, что у пациентов с остеопорозом наиболее частым сопутствующим заболеванием был артроз, за которым следовали гипертония, хроническая боль в пояснице и гиперхолестеринемия. Примерно каждый пятый пациент с остеопорозом страдал ишемической болезнью сердца или артритом. Сахарный диабет был выявлен у 13,7% больных остеопорозом [5].

При этом изолированный остеопороз чаще диагностируется у людей с высоким социально-эконо­мическим уровнем жизни. Мультиморбидность/комор­бидность, включающая в том числе и остеопороз, увеличивается по мере падения этого уровня [6, 7]. Она имеет большое значение с точки зрения управления заболеванием, поскольку может быть намного сложнее, чем простая совокупность отдельных заболеваний. Изучение связи остеопороза с рядом других патологий создает предпосылки для улучшения медицинского обслуживания пациентов за счет предотвращения побочных эффектов, а также оказания им ранней или даже профилактической помощи при сопутствующих заболеваниях.

ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ОСТЕОПОРОЗОМ: ЧТО ГОВОРЯТ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В российских клинических рекомендациях по остео­порозу (2021) [8] предлагается комплексный подход к диагностике и лечению этого полиэтиологического заболевания. С целью определения риска перелома у каждого пациента проводится подробный сбор анамнеза, физикальное обследование, исследование уровня биохимических параметров крови, используются специфические лабораторные методы для дифференциальной диагностики остеопороза, а также визуализация для выявления переломов позвонков и при необходимости оценка вероятности перелома за 10 лет с помощью алгоритма FRAX.

Комплексный план лечения остеопороза включает физическую активность, образовательные программы, профилактику падений, использование корсетов. Также важное значение имеют правильное питание с достаточным потреблением кальция с пищей и отказ от вредных привычек. Консервативное медикаментозное патогенетически направленное лечение заболевание базируется на назначении препаратов, преимущественно подавляющих костную резорбцию (селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, бисфосфонаты, деносумаб), усиливающих костеобразование (терипаратид), а также терапевтических средств с многоплановым действием на костную ткань (активные метаболиты витамина D, препараты кальция).

Подтверждено, что профилактика непозвоночных переломов витамином D зависит от его дозы: прием этого витамина более 400 МЕ/сут снижает вероятность переломов как минимум на 20% у лиц в возрасте 65 лет и старше [9]. Из препаратов кальция для профилактики и лечения остеопороза могут использоваться монопрепараты (содержащие в 1 таблетке 200–500 мг Ca2+) либо комбинированные средства (не менее 400 мг Ca2+ в сочетании с 200–400 МЕ витамина D) [8].

БИСФОСФОНАТЫ

Бисфосфонаты (БФ) представляют собой синтетические аналоги пирофосфата с высоким сродством к кристаллам гидроксиапатита (алендроновая, ризедроновая, ибандроновая, золедроновая кислоты). Благодаря сходству со структурными элементами гидроксиапатитов костной ткани они способны адсорбироваться на их поверхности. Во время активной костной резорбции БФ поглощаются остеокластами, что приводит к дезорганизации их цитоскелета и функции и ускоряет апоптоз. Используемые в настоящее время препараты этого класса обладают разным сродством к минеральным компонентам кости, что отражается и в их различиях по силе действия, фармакокинетике и стойкости эффекта. Связываясь в местах активного ремоделирования, они ингибируют резорбцию остеокластов, тем самым уменьшая резорбцию кости. Абсорбция пероральных БФ составляет менее 5% с последующим поглощением костной тканью от 20 до 80%; остальная часть активного вещества быстро выводится через почки. Эти препараты имеют короткий период полураспада в плазме, однако в самой костной ткани их T1/2 составляет несколько лет, т.е. они очень медленно выводятся из кости [8].

При приеме внутрь в ЖКТ всасывается менее 1% всей дозы БФ, поэтому они должны приниматься строго натощак за 30–60 мин до завтрака с полным стаканом воды. Около 50% абсорбированного препарата связывается с костью, остальное количество выводится с мочой в неизменном виде. Неабсорбированная часть выделяется через кишечник. Длительный период полувыведения БФ из костей скелета определяет возможность так называемых лекарственных каникул в процессе лечения, поскольку после отмены препарата его действие пролонгируется. БФ рекомендуются как препараты первой линии при постменопаузальном остеопорозе, остеопорозе у мужчин, а также глюкокортикоидном остеопорозе.

Алендроновая и ризендроновая кислоты назначаются внутрь 1 раз/нед в дозах 70 и 35 мг соответственно. Ибандроновую кислоту применяют в режиме 150 мг 1 раз/мес внутрь или в 3 мг внутривенно струйно 1 раз/3 мес. Еще один представитель БФ – золедроновая кислота – вводится внутривенно капельно в дозе 5 мг 1 раз в год.

Пероральные БФ назначаются непрерывно в течение 5 лет, парентеральные – в течение 3 лет [10]. По окончании этого срока необходимо переоценить риск перелома у пациента и решить вопрос о возможности перерыва в лечении. Американское общество ASBMR рекомендует продолжать лечение пер­оральными БФ до 10 лет или парентеральными БФ до 6 лет у людей с высоким риском переломов: это пациенты более старшего возраста, а также имеющие низкий Т-критерий, высокую вероятность переломов по FRAX, перенесшие типичные для остеопороза переломы или переломы на фоне лечения. Продолжительность «лекарственных каникул» может составлять 2–3 года. Следует подчеркнуть, что стандартных подходов к решению вопроса об инициации или прекращения «лекарственных каникул» при лечении БФ нет, и в каждом случае врач принимает индивидуальное решение.

При этом необходимо с осторожностью рекомендовать БФ больным с почечной недостаточностью, так как скорость клубочковой фильтрации у них составляет менее 35 мл/мин. БФ выводятся преимущественно почками, что вызывает опасения по поводу возможности накопления этих агентов у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) [11]. Строгое соблюдение рекомендаций по мониторингу сывороточного креатинина перед каждым лечением, отмена терапии на фоне почечной недостаточности и снижение доз у пациентов с ранее существовавшей ХБП имеют решающее значение для предотвращения тяжелой нефротоксичности. Одновременно с БФ необходимо обеспечить постоянный прием кальция и витамина D. В перечень противопоказаний к БФ также входят неспособность пациента стоять или сидеть прямо в течение 30 мин (в связи с необходимостью сохранять горизонтальное положение тела в течение получаса после каждого перорального приема препарата) и детский возраст.

ДЕНОСУМАБ

Деносумаб (Пролиа®) представляет собой моноклональное антитело человека (IgG2), мишенью для которого служит RANKL (лиганд к рецептору RANK). Этот остеомодифицирующий препарат, вводимый подкожно в дозе 60 мг 1 раз в 6 мес, рекомендован для предупреждения патологических переломов и повышения МПК у женщин с постменопаузальным остеопорозом, у мужчин с повышенным риском переломов, при глюкокортикоидном остеопорозе, а также для предупреждения потери МПК и переломов при отсутствии костных метастазов у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы, и у мужчин с раком предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию [8]. В сравнительных исследованиях деносумаб продемонстрировал достоверно более выраженный относительно алендроновой, ибандроновой и золедроновой кислот прирост МПК на фоне терапии [12, 13, 14]. Наряду с БФ он может быть рекомендован в качестве препарата первой линии лечения; также дополнительно рекомендуется назначать его больным остеопорозом с большей потерей МПК в кортикальной кости (шейке бедренной кости, лучевой кости), пациентам с компрометированной функцией почек, а также пациентам, у которых лечение БФ было не эффективно или не позволило достичь желаемой прибавки МПК [8].

Являясь мощным антирезорбтивным средством, блокирующим RANKL, деносумаб вызывает быстрое (уже в первые 3 дня) снижение концентрации маркеров костной резорбции в сыворотке крови, после чего она остается ниже нормы на протяжении 6 мес [15]. Снижение интенсивности костной резорбции приводит к увеличению костной массы и прочности как кортикальной, так и трабекулярной кости. В целом к концу 36-го месяца лечения деносумабом повышение МПК в области позвоночника отмечено у 90% больных (против 53% в группе плацебо) [15]. Ежегодный прирост МПК наблюдается и при продолжении лечения препаратом (есть соответствующие данные за 10 лет) [13, 15]. За 3 года использования деносумаба отмечается существенное уменьшение риска развития новых переломов позвонков, перелома проксимального отдела бедренной кости и других невертебральных переломов. Вероятность переломов остается низкой на протяжении всего периода терапии препаратом. Следует отметить, что деносумаб эффективнее БФ в плане снижения риска переломов [13, 14, 16].

В отличие от других препаратов для лечения остео­пороза деносумаб может использоваться у пациентов с любой стадией почечной недостаточности, включая тех, кто получает диализ. Корректировка дозы при этом не требуется [8].

ТЕРИПАРАТИД

Терипаратид – рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон, обладающий костно-анаболическим действием. В дозе 20 мкг 1 раз/сут этот препарат рекомендован для предупреждения патологических переломов и глюкокортикостероидного остеопороза [8]. В отличие от непрерывной секреции паратиреоидного гормона, усиливающего костную резорбцию (гиперпаратиреоз), короткая инъекция терипаратида приводит к стимуляции формирования костной ткани посредством влияния на количество и функцию остеобластов. Ежедневное однократное подкожное введение терипаратида (20 мкг) усиливает костное ремоделирование, стимулирует образование новой костной ткани на трабекулярной и кортикальной (периостальной и/или эндостальной) поверхностях костей с преимущественной стимуляцией активности остеобластов по отношению к активности остео­кластов. Это способствует не только повышению МПК, но и увеличению объема и улучшению качества костной ткани. В клинических исследованиях доказана эффективность этого препарата в отношении снижения риска переломов [17].

Терипаратид применяется при постменопаузальном остеопорозе, остеопорозе у мужчин и глюкокортикоидном остеопорозе. Продолжительность лечения им составляет 24 мес, после чего пациенту должна быть назначена антирезорбтивная терапия [18].

В недавней статье Gafni R.I. и et al. [19] выдвинуто предположение, что лечение терипаратидом у пациентов с гипопаратиреозом может иметь неблагоприятные эффекты гипоцитратурии и тем самым увеличивать почечную заболеваемость. Подобных исследований при остеопорозе не проводилось, однако эту возможную биохимическую аномалию следует иметь в виду.

ДРУГИЕ АНТИОСТЕОПОРОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Еще одна группа лекарственных средств, назначаемых для профилактики и лечения остеопороза, – селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СЭРМ) ралоксифен, лазофоксифен и базедоксифен. Несмотря на доказательства того, что они оказывают положительное влияние на скелет в состоянии дефицита эстрогена, использование этих агентов ограничено небольшим, но значительным риском неблагоприятных исходов, таких как повышенный риск тромбоэмболии. Крупное клиническое исследование показало, что длительное использование заместительной гормональной терапии увеличивает риск рака груди и инсульта [20]. Следовательно, заместительная гормональная терапия обычно не рекомендуется в качестве терапии первой линии для долгосрочной профилактики остеопороза у женщин.

СЭРМ противопоказаны женщинам в пременопаузе или кормящим грудью и не рекомендуются для использования с сопутствующей заместительной терапией эстрогенами. Их следует отменить за 72 ч до длительного оперативного лечения с высоким риском тромбоэмболии. СЭРМ также следует избегать пациентам с нарушением функции печени или почек. Помимо благоприятного воздействия на кости, ралоксифен снижает риск инвазивного рака груди и снижает уровень холестерина липопротеинов низкой плотности. Побочные эффекты лечения ралоксифеном – повышенный риск венозной тромбоэмболии и учащение вазомоторных симптомов [21].

Стронция ранелат – костный агент двойного действия. Его механизм действия не ясен, однако установлено, что он усиливает пролиферацию и дифференцировку остеобластов наряду с ингибированием активности остеокластов в местах резорбции. В настоящее время этот препарат не рекомендован к использованию в рутинной практике для лечения остеопороза ввиду высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и тромбоэмболии [8]. Опасность венозной тромбоэмболии и тромбоэмболии легочной артерии увеличивается при приеме ежедневной дозы 2 г стронция ранелата в течение 3–4 лет. Причина такого риска до конца не выяснена [22].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, существуют убедительные доказательства связи между остеопорозом и рядом других заболеваний. На сегодняшний день существует практическая проблема применения препаратов, назначаемых с целью патогенетически направленного лечения остеопороза, у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Все вышеперечисленные классы лекарственных средств способны снижать риск переломов у мужчин и женщин с остео­порозом. При этом в каждом случае важно учитывать силу доказательств причинно-следственной связи развития нежелательных эффектов на фоне применения различных препаратов, профиль риска и пользы для выбранного лекарственного средства и характеристики коморбидности у каждого отдельного пациента.