ВВЕДЕНИЕ

Новая коронавирусная инфекция (НКИ) характеризуется высокой частотой гастроэнтерологических симптомов. Тропность вируса SARS-CoV-2 к эпителиоцитам желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наличие и длительность сохранения вируса в кале, частое выявление гастроинтестинальной симптоматики у инфицированных пациентов, нередкое вовлечение в патологический процесс печени и поджелудочной железы обусловливают важность клинической и лабораторной оценки состояния пищеварительной системы ввиду ее несомненного влияния на текущий статус, течение и прогноз заболевания в целом [1–2]. Несмотря на то что симптомы поражения пищеварительной системы при новой коронавирусной инфекции обычно остаются в тени респираторной симптоматики, они не должны быть недооценены. В связи с этим цель нашей публикации – изложение современных данных о причинах развития, патогенезе, механизмах и особенностях поражения поджелудочной железы у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, а также об основных принципах диагностики и лечения. В статье представлен обзор актуальных исследований из баз данных PubMed, РИНЦ, MedLine и включает описание литературных источников в основном за последние 4 года.

ОСНОВНЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОРАЖЕНИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ СOVID-19

Наличие гастроэнтерологической симптоматики определяет ряд особенностей течения коронавирусной инфекции и зачастую приводит к системному воспалительному ответу, вызывающему дальнейшее повреждение пищеварительного тракта [3]. Первый этап развития СOVID-19 – рецепторная адсорбция вирусной частицы на поверхности клетки-мишени в результате специфического связывания субъединицы спайкового белка S1 с клеточным рецептором. Для SARS-CoV-2 таковым является ангио­тензинпревращающий фермент 2 типа (АПФ2), который экспрессируется не только в клетках альвеолярного эпителия, но и в клетках слизистой оболочки полости рта, языка, в холангиоцитах, эпителии пищевода, тонкой и толстой кишки, а также в паренхиме поджелудочной железы [4].

В систематическом обзоре с метаанализом Mao R., Qiu Y. et al. была проведена оценка результатов 35 исследований (6686 пациентов с COVID- 19). В 29 исследованиях (n=6064) сообщалось о желудочно-кишечных симптомах, выявленных у пациентов с COVID-19 на этапе постановки диагноза. При этом распространенность сопутствующих заболеваний органов пищеварения составила всего лишь только 4%. Гастроинтестинальные симптомы были обнаружены у 15% пациентов, наиболее частыми из них были тошнота/рвота, диарея и потеря аппетита. У 10% пациентов имелись только желудочно-кишечные симптомы без признаков поражения органов дыхания [5]. В метаанализе 60 исследований (n=4243) Cheung K.S., Hung I.F., Chan P.P. общая распространенность всех гастроинтестинальных симптомов равнялась 17,6% [6].

В последнее время появляется все больше публикаций, предполагающих участие SARS-CoV-2 в развитии и прогрессировании панкреатита, причем морфологические изменения в поджелудочной железе сохраняются даже после прекращения воздействия этиологического фактора [7]. Механизмы, посредством которых может произойти повреждение поджелудочной железы, включают прямые цитопатические эффекты SARS- CoV-2 или непрямые системные воспалительные эффекты, а также иммуноопосредованные клеточные реакции, вызывающие повреждение органов или вторичные ферментативные аномалии. Вероятность повреждения поджелудочной железы при инфекции COVID-19 обусловлена тем, что панкреатоциты в большом количестве экспрессируют АПФ2, необходимый для входа в клетки-мишени SARS-CoV-2. При этом его экспрессия происходит как в экзокринной части, так и в островковых клетках поджелудочной железы. Высвобождение провоспалительных цитокинов, эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс способствуют развитию гиперкоагуляции у пациентов с SARS-CoV-2. Изменения микроциркуляции, множественные микротромбозы и прогрессирующая ишемия ткани поджелудочной железы являются основой для формирования острого COVID-19-ассоциированного повреждения органа [8].

Исходя из современных представлений о патогенезе, выделяют следующие основные факторы повреждения поджелудочной железы, характерные для COVID-19 [9].

1. Возраст. Средний возраст пациентов с подтвержденной инфекцией COVID-19 составляет 51 год, 77,8% из них находятся в возрастном диапазоне 30–69 лет. Именно в этой возрастной категории наиболее высока заболеваемость панкреатитом.

2. Механизм заражения. Один из путей передачи вируса – инфицирование клетки хозяина через экзопептидазу рецептора АПФ2.

3. Микроциркуляторное повреждение. Ухудшение течения имеющихся заболеваний поджелудочной железы (хронического панкреатита, рака), наслоение острого панкреатита на хронический при респираторных вирусных инфекциях, в том числе при COVID-19, может быть обусловлено микротромбозами вследствие прокоагулянтного эффекта воспаления, а также ишемическим повреждением ткани поджелудочной железы.

Развитие патологии поджелудочной железы в условиях полиорганного поражения при COVID- 19 связано с прямым цитопатическим действием SARS-CoV-2, реакцией поджелудочной железы на системный воспалительный процесс и системную гипоксию вследствие дыхательной недостаточности, а также с лекарственно-индуцированным повреждением органа. В настоящее время описаны изменения поджелудочной железы при COVID-19, требующие коррекции, в виде преходящего стеатоза, отека железы без значимого некроза, который сочетается с выраженным дуоденитом, и проявлений истинной внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы [10].

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ COVID-19 У ПАЦИЕНТОВ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

К сожалению, в научной литературе недостаточно данных о течении панкреатита на фоне НКИ, что требует дальнейших исследований функцио­нального состояния поджелудочной железы. Именно поэтому весьма ценными представляются все клинические наблюдения течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, с клиникой панкреатита [11] для выявления причинно-следственной связи между этими заболеваниями. Хочется отметить, что вероятность развития панкреатита существенно повышается у пациентов с COVID- 19, осложненным острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) с проявлениями «цитокинового шторма». Dioscoridi L. et al. пришли к выводу, что повреждение поджелудочной железы может способствовать «цитокиновому шторму» у больных с коронавирусной инфекцией вследствие активации системы комплемента [12]. Нарушение регуляции иммунного ответа и выброс цитокинов наиболее часто наблюдаются при тяжелой инфекции, вызванной SARS-CoV-2, причем более высокие уровни интерлейкина 6 связаны с худшим прогнозом [13]. Patel K.P. et al. сообщили, что, с одной стороны, панкреатит может ухудшить иммунный ответ на COVID-19, а с другой – хронический диабет, связанный с панкреатитом, также относится к плохим прогностическим факторам [14].

Наличие у пациентов с панкреатитом выраженных нарушений внутрисекреторной и/или внешнесекреторной функции поджелудочной железы повышает риск тяжелого течения инфекции COVID-19 [15]. Возможность развития определенных осложнений при панкреатите изменяет клиническую картину заболевания и влияет на степень тяжести течения инфекции SARS-CoV-2, формируя, по сути, факторы риска, в частности:

1. хронический панкреатит с эндокринной недостаточностью – варианты нарушения углеводного обмена (от нарушения толерантности к глюкозе до сахарного диабета с необходимостью инсулинотерапии);

2. хронический панкреатит с нарушением внешнесекреторной функции поджелудочной железы и развитием трофологической недостаточности, течение которой может сопровождаться возникновением вторичного иммунодефицитного состояния [16].

У пациентов с COVID-19, помимо типичных признаков поражения легких, могут наблюдаться диарея, тошнота, рвота, анорексия, болевой абдоминальный синдром, причем такой клинической картине зачастую сопутствует повышение активности панкреатических ферментов (амилазы, липазы) и глюкозы в плазме крови. Liu F. et al. описали повышение уровней амилазы и липазы у 16,41 и 1,85% пациентов со среднетяжелым и легким течением инфекции, вызванной SARS-CoV-2, соответственно. При тяжелом течении COVID-19 у 20% пациентов выявляется увеличение активности амилазы и липазы в сыворотке крови, а у 7% определяются выраженные изменения ткани поджелудочной железы при компьютерной томографии (КТ) брюшной полости [17]. При этом, по сравнению с больными COVID-19 без признаков панкреатического повреждения, у рассматриваемых пациентов отмечалось более тяжелое клиническое состояние при поступлении, была выше частота жалоб на анорексию, диарею, и, более того, повреждение поджелудочной железы, как правило, сочеталось с повреждением сердца и печени [18]. Также у этих пациентов выявлялись более высокие уровни креатинина, лактатдегидрогеназы, аспарагиновой аминотрансферазы (АСТ) и γ-глютамилтранспептидазы (ГГТП) [19]. Barlass U. et al. в своих исследованиях показали, что повышение уровня липазы ассоциировано с повышенным риском тяжелого течения COVID- 19: в этом случае частота госпитализаций в отделение реанимации была выше в 2,75 раз, а необходимость в интубации – в 4,16 раз [20].

Рецептор АПФ 2 экспрессируется в том числе в островковых клетках поджелудочной железы, поэтому SARS-CoV-2 способен вызывать повреждение клеток островков Лангерганса и развитие сахарного диабета (СД). Muller J. et al. описали случаи манифестации СД с тяжелой метаболической декомпенсацией и диабетическим кетоацидозом среди пациентов с SARS-CoV-2, потенциально здоровых, без предшествующего анамнеза диабета. Учитывая высокую экспрессию АПФ2 в поджелудочной железе, можно предположить прямое или опосредованное перманентное повреждение β-клеток [21]. Приводятся данные о том, что локальная активация ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы в поджелудочной железе способствует снижению чувствительности тканей к инсулину и развитию инсулинорезистентности за счет подавления инсулинопосредованного транспорта глюкозы в ткани [22]. В связи с этим пациенты, страдающие панкреатогенным СД, должны увеличить частоту контроля гликемии до 7–8 раз в сутки, а также проводить контроль кетоновых тел в моче [23].

Особое значение приобретает дифференциальная диагностика гастроэнтерологической симптоматики у пациентов, инфицированных SARS- CoV- 2. У больных с инфекцией появление тошноты, рвоты, диареи, болевого абдоминального синдрома предполагает рассмотрение (диагностический поиск) следующих возможных причин этих симптомов: явления острого гастроэнтерита как проявления COVID-19; побочные эффекты лекарственных препаратов, используемых для лечения COVID-19; обострение хронического панкреатита и COVID-ассоциированное поражение поджелудочной железы [24]. Индивидуальные особенности ведения больного COVID-19 с панкреатитом зависят от конкретного этиопатогенетического варианта, степени тяжести, клинических проявлений, характера течения, длительности и фазы обострения, наличия осложнений и оценки эффективности ранее проводимого лечения [25].

ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ COVID-19 С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Многокомпонентное лечение COVID-19 включает условно этиотропную, патогенетическую, симптоматическую терапию, а при осложненном течении дополнительно антибактериальную терапию. Важный момент в терапии этих пациентов – потенциальное неблагоприятное панкреатотропное влияние лекарственных средств, применяемых для лечения COVID-19. У части больных тошнота, рвота, диарея, болевой абдоминальный синдром развиваются вторично как побочные эффекты медикаментозной терапии (лопинавир/ритонавир, гидроксихлорохин, азитромицин, мефлохин, рибавирин и др.). В связи с этим представляется целесообразным мониторирование активности панкреатических ферментов (амилаза, липаза) в крови с целью своевременной коррекции лечения и предотвращения тяжелых последствий.

Пациентам с обострением хронического панкреатита рекомендованы соблюдение разумных диетических ограничений и медикаментозная терапия в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями (прием полиферментных препаратов, анальгетиков и др.) [26]. Если у пациента с экзокринной панкреатической недостаточностью диагностирована инфекция COVID-19, то заместительная ферментная терапия препаратами панкреатина должна быть продолжена в прежних дозировках. Повышению эффекта полиферментных препаратов способствует добавление ингибиторов протонной помпы с минимальными межлекарственными взаимодействиями (пантопрозол, рабепразол) [27].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, несмотря на то что COVID- 19 наиболее известен как заболевание, вызывающее значительную респираторную патологию, он также может приводить к функциональным изменениям поджелудочной железы различной степени выраженности, что требует соответствующей коррекции диагностического поиска и проводимой терапии. Входной рецептор для возбудителя SARS-CoV-2 – AПФ 2 – экспрессируется во многих внелегочных тканях, в том числе и в поджелудочной железе, что является одним из вероятных механизмов ее прямого цитотоксического поражения. Кроме того, тромбообразование, системное воспаление, эндотелиальная дисфункция, нарушение регуляции иммунных реакций и особенно «цитокиновый шторм» способствуют многофакторному характеру повреждения этого органа.