Резолюция Совета экспертов «Железодефицитная анемия»


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2023.5.142-147

А.И. Мартынов, А.Г. Малявин, Е.А. Лукина, Н.И. Стуклов, О.В. Хлынова, М.А. Виноградова, Т.П. Зефирова

УЧАСТНИКИ СОВЕТА ЭКСПЕРТОВ:

А.И. МАРТЫНОВ, д.м.н., профессор, академик РАН, профессор кафедры госпитальной терапии № 1 ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, президент Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ)
А.Г. МАЛЯВИН, д.м.н., профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии лечебного факультета ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, главный внештатный специалист-пульмонолог Минздрава России по Центральному федеральному округу, генеральный секретарь РНМОТ
Е.А. ЛУКИНА, д.м.н., профессор, зав. отделением орфанных заболеваний, врач-гематолог высшей категории ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России
Н.И. СТУКЛОВ, д.м.н., профессор, врач-гематолог, руководитель курса гематологии кафедры госпитальной терапии с курсами эндокринологии, гематологии и клинической лабораторной диагностики медицинского факультета ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
О.В. ХЛЫНОВА, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, врач-гастроэнтеролог, зав. кафедрой госпитальной терапии ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России, врач высшей категории
М.А. ВИНОГРАДОВА, к.м.н., врач-гематолог, доцент кафедры гематологии и трансфузиологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, член Европейской гематологической ассоциации (EHA), Международного общества тромбоза и гемостаза (ISTH), Американского общества гематологов (ASH)
Т.П. ЗЕФИРОВА, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1 Казанской государственной медицинской академии – филиала ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

При поддержке: Общероссийская общественная организация «Российское научное медицинское общество терапевтов» (РНМОТ).

22 марта 2023 г. под эгидой Российского научного медицинского общества терапевтов (РНМОТ) состоялся Экспертный совет, посвященный обсуждению актуальных вопросов распространенности, диагностики и принципов лечения железодефицитных состояний среди граждан России. Целью мероприятия стало обсуждение проблемы недостатка железа и фолиевой кислоты в России, современного состояния юридической базы подходов к терапии для врачей разных специальностей первичного поликлинического звена, актуальные данные о новых возможностях в диагностике и лечении данных дефицитарных состояний.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), анемией болеют около 2 млрд человек в мире, а латентный дефицит железа (ЛДЖ) отмечается у 3,6 млрд населения [1]. В статистическом сборнике «Здравоохранение в России: статистический сборник (2021)» [2] указано, что в 2020 г. анемия (все ее виды) зарегистрирована у 1406,8 тыс. человек, из них у 438,9 тыс. человек этот диагноз установлен впервые. Данные обследования более 8 тыс. взрослых пациентов амбулаторного звена показали, что у женщин анемия встречалась в 12–13% случаев, причем у женщин в возрасте 40–49 лет ее частота достигала 21–22%, у мужчин – 2,8–5,6% с пиком до 21% в возрасте 60–69 лет [3]. Согласно информации ВОЗ, каждая пятая небеременная женщина репродуктивного возраста страдает железодефицитной анемией (ЖДА) [3].

По результатам проведенных в ходе совещания научных докладов и дискуссии эксперты пришли к общему мнению по следующим пунктам.

1. Существует проблема оценки распространенности в России железодефицитных состояний и недостатка фолиевой кислоты.

Диагностика ЖДА и ЛДЖ в нашей стране признана экспертами недостаточной в связи с неспе­цифическими проявлениями этих состояний, что ограничивает своевременное обращение пациентов за медицинской помощью. Немаловажно, что врачи первичного звена имеют образовательные пробелы в диагностике и лечении ЖДА и ЛДЖ. В настоящее время отсутствуют рекомендации по эффективной маршрутизации пациентов с ЖДА и ЛДЖ.

По мнению экспертов, высокой распространенности ЖДА в России способствуют следующие факторы:

  • низкий социально-экономический статус большой доли населения, связанный с недостаточным потреблением продуктов питания, богатых железом;
  • низкая осведомленность населения о проблемах дефицита железа;
  • отсутствие подготовки к беременности с позиций диагностики и устранения ДЖ.

2. Актуальные данные исследований фармакокинетики и фармакодинамики препаратов железа свидетельствуют о необходимости пересмотра подхода к терапии пациентов с ЖДА и ЛДЖ.

Препараты двухвалентного железа

В качестве стартовой терапии, согласно российским клиническим рекомендациям «Железодефицитная анемия» (2021) [4], для профилактики и лечения ЖДА следует применять пероральные формы препаратов железа. На сегодняшний день доступно много пероральных препаратов железа с различными дозами и составами: высокодозированные и низкодозированные, односоставные и комбинированные. Железо чаще всего содержится в препаратах в виде солей двухвалентного и трехвалентного железа, таких как сульфат (наиболее часто используется в клинической практике [4]), глюконат, фумарат или цитрат. Конкретные соли железа, используемые в препаратах, и их растворимость влияют на биодоступность этого микроэлемента.

Низкие дозы препаратов железа как стратегия повышения безопасности при фармакотерапии железодефицита

В соответствии с действующими российскими клиническими рекомендациями следует использовать дозы препаратов железа нижнего диапазона. Более высокие дозы потенциально усиливают побочные эффекты из-за избытка неабсорбированного железа, остающегося в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Формируется мнение, что разовая суточная доза (40–60 мг) или несколько более высокая доза в альтернирующем режиме (80–100 мг через день) является предпочтительным режимом дозирования для уменьшения побочных эффектов и оптимизации доли поглощенного элементарного железа [4, 5].

Следует отметить, что дозы, рекомендованные ВОЗ (для профилактики дефицита железа – 60 мг/ сут, а для лечения ЖДА — 120 мг/сут), существенно превышают рекомендуемые диетические нормы и допустимый верхний уровень потребления железа (например, 18 и 45 мг соответственно для женщин в возрасте 19–50 лет). Относительно высокие дозы железа, рекомендуемые женщинам с дефицитом железа, могут способствовать развитию нежелательных явлений, которые часто мешают соблюдению режима лечения [6].

В некоторых исследованиях с более низкими дозами железа, меньшими чем допустимый верхний уровень, при использовании в среднем 27–38 мг железа в различных формах было установлено значительное увеличение сывороточного ферритина [6]. Также была показана эффективность и хорошая переносимость препаратов железа в дозе 80 мг, имеющих форму пролонгированного высвобождения. Железа сульфат 80 мг (Тардиферон®, компания «Пьер Фабр») продемонстрировал эффективность у пациенток с ЖДА: его применение способствует значимому улучшению гемограммы через 4 нед терапии, при этом препарат обладает хорошей переносимостью, что обеспечивает высокую приверженность пациентов терапии [7].

Согласно британским рекомендациям, беременным женщинам без анемии с высоким риском истощения запасов железа следует эмпирически назначать 40–80 мг элементарного железа 1 раз/сут или проверять сывороточный ферритин и назначать препарат железа, если уровень ферритина <30 мкг/л (класс рекомендаций/уровень доказательности – 1B) [5].

В этом аспекте препарат Ферро-Фольгамма Нео®, содержащий 114 мг железа сульфата высушенного (что эквивалентно 36,77 мг элементарного железа) в полной мере соответствует всем современным требованиям к действующим веществам и их количествам в препаратах железа [8].

Из комбинированных препаратов двухвалентного железа можно рассмотреть применение препарата Сорбифер Дурулес. Он содержит в одной таблетке необходимую суточную дозу – 100 мг элементарного железа, а также 60 мг аскорбиновой кислоты, способствующей усилению всасывания железа [9].

Схемы назначения пероральных препаратов железа

Применение препаратов железа в низких дозах 1 раз/сут или в альтернирующем режиме имеет более высокую эффективность и меньшую частоту побочных эффектов, чем ежедневное применение препаратов железа в высоких дозах, в том числе разделенных на несколько приемов [4, 10]. Объяснение этому клиническому эффекту можно найти в современных научных данных.

Один из основных регуляторов всасываемости железа – гормон гепсидин. В физиологических условиях продукция гепсидина гепатоцитами регулируется уровнем железа в крови и степенью оксигенации ткани печени. Повышение концентрации железа в крови сопровождается повышением продукции гепсидина, что ведет к внутриклеточной секвестрации железа и, как следствие, к развитию гипоферремии.

В одной из работ был исследован широкий диапазон дозировок от 40 до 240 мг элементарного железа и их влияние на уровень гепсидина [11]. С увеличением дозы железа его фракционное всасывание снижалось (p <0,001), тогда как абсолютное всасывание увеличивалось (p <0,001). Шестикратное увеличение дозы железа (40– 240 мг) вызвало лишь трехкратное повышение всасываемого железа (6,7–18,1 мг). Общее количество железа, всасываемого после трех доз (две утром и одна после обеда), было незначительно больше, чем после двух утренних доз. Более низкие дозы (40–80 мг) и отказ от приема дважды в день максимизируют фракционное всасывание железа.

Режим дозирования препарата Ферро-Фольгамма Нео® – 1 таблетка 1 раз/сут – является самым физиологически оправданным, с точки зрения экспертов [8].

Режим дозирования препарата Тардиферон® – 1–2 таблетки/сут при ЖДА или 1 таблетка/сут или через день для профилактики дефицита железа во время беременности [12].

Режим дозирования препарата Сорбифер Дурулес для профилактики ДЖ и лечения ЛДЖ и ЖДА зависит от различных степеней тяжести железодефицита [4, 9]:

  • профилактика:
    • 1 таблетка 1 раз/сут или через день в течение 1 мес;
    • 1 таблетка 1 раз/сут 2 нед в месяц (до и во время менструации);
  • ЛДЖ (Е61.1):
    • 1 таблетка 1 раз/сут 1,5–2 мес до восстановления уровня ферритина;
  • ЖДА (D50.0) легкой и средней тяжести:
    • 1 таблетка 1 раз/сут в течение 3–5 мес до нормализации уровня ферритина;
  • ЖДА (D50.0) тяжелой степени или беременные в III триместре с ЖДА:
    • трапециевидная схема: 1 таблетка 1 раз/сут в течение 5 дней, далее по 1 таблетке 2 раза/сут 1–2 мес (до нормализации гемоглобина) с возвратом на режим 1 таблетка 1 раз/сут 2–3 мес.

Формы выпуска и технологии производства препаратов железа

Результаты сравнительных клинических исследований во всех группах пациентов свидетельствуют, что у взрослых и детей различных возрастных групп с ЖДА, беременных женщин на разном сроке гестации наблюдалось большее количество нежелательных явлений при применении препаратов железа [13]. В связи с этим производители применяют различные технологические способы повышения переносимости/безопасности этой группы лекарственных средств.

Разработка лекарственных форм с модификацией скорости и места высвобождения – один из путей повышения безопасности препаратов, содержащих железо. На сегодняшний день оптимальным соотношением «эффективность/безопасность» обладают лекарственные препараты сульфата железа с модифицированным высвобождением. Постепенное высвобождение железа по мере прохождения лекарственной формы через ЖКТ, с одной стороны, уменьшает повреждающее действие препарата на слизистые оболочки и соответственно снижает частоту нежелательных явлений, с другой – способствует повышению биодоступности железа за счет увеличения площади всасывания.

При производстве препаратов железа в основном применяются матриксные системы. Скорость высвобождения ионов двухвалентного железа зависит от характеристик препарата, которые определяются в том числе и используемыми вспомогательными веществами.

Лекарственная форма препарата Ферро-Фольгамма Нео® – таблетки с модифицированным высвобождением – обеспечивает послойное высвобождение активных действующих веществ непосредственно в месте начала их всасывания (фолиевая кислота – в желудке, железа сульфат – в двенадцатиперстной кишке и начальных отделах тонкой кишки) [8]. Тем самым назначение препарата Ферро-Фольгамма Нео® позволяет оптимизировать соотношение эффективности, ожидаемой от препарата, и оптимального профиля переносимости, позволяющего завершить курс лечения [14].

Сорбифер Дурулес содержит в одной таблетке необходимую суточную дозу – 100 мг элементарного железа. Препарат характеризуется удобным режимом приема (1 таблетка в день) и улучшенным всасыванием за счет комбинации 100 мг элементарного железа и 60 мг аскорбиновой кислоты. Замедленное высвобождение ионов железа позволяет избежать его пиковых концентраций в кишечнике, что улучшает переносимость терапии. Таблетки, покрытые оболочкой, принимают внутрь, не разжевывая (таблетки нельзя делить), запивая 1/2 стакана жидкости. Технология производства препарата «Дурулес», разработанная для улучшения переносимости перорального железа, обеспечивает отсутствие воздействия железа на слизистую оболочку ротовой полости, пищевода и желудка. Активное вещество освобождается из матрикса в течение 6 ч, при этом наблюдается отсутствие пиковых концентраций железа в просвете кишечника [10]. Благодаря технологии замедленного высвобождения «Дурулес», терапия препаратом Сорбифер Дурулес хорошо переносится в 95% случаев [15].

Препараты Тардиферон® и Гино-Тардиферон® содержат компонент, который помещен в матричную структуру, с уникальным запатентованным полимерным комплексом Eudragit (RL и RS), обес­печивающим рН-независимое пролонгированное высвобождение железа в двенадцатиперстной кишке и верхнем отделе тонкого кишечника [12, 16, 17].

3. Наличие фолиевой кислоты в составе комбинированных препаратов железа является патогенетически обоснованным.

Поскольку дефицит фолиевой кислоты нередко сопряжен с дефицитом железа, в том числе у беременных женщин, он приводит к нарушению синтеза ДНК и повышенной гибели кроветворных клеток, что в конечном итоге обусловливает неэффективный эритропоэз и анемию. Применение комбинированных препаратов железа с фолиевой кислотой, таких как Ферро-Фольгамма Нео®, Гино-Тардиферон®, позволяет повысить эффективность эритропоэза и тем самым снизить вероятность развития анемии. Кроме того, помимо обеспечения эффективности, комбинация железа и фолиевой кислоты может быть полезной по соображениям безопасности, особенно при длительном приеме. Так, показано, что фолиевая кислота способна ингибировать перегрузку печени железом, уменьшать выраженность стеатоза и воспалительных процессов в печени [18].

Таким образом, Ферро-Фольгамма Нео®, содержащий железа сульфат (37,66 мг в пересчете на элементарное железо) и фолиевую кислоту, выпускаемый в таблетках с модифицированным высвобождением и принимаемый по 1 таблетке 1 раз/ сут [8] – пример лекарственного средства, которое соответствует всем современным требованиям к препаратам железа для терапии железодефицитных состояний.

Гино-Тардиферон® – таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, содержащие в составе сульфат железа и фолиевую кислоту, которая, наряду с прочим, способствует полноценному эритропоэзу [16]. Использование комбинации железа и фолиевой кислоты является рациональным способом профилактики дефицита железа и фолиевой кислоты [19].

4. Аскорбиновая кислота играет важную роль в составе комбинированных препаратов.

Аскорбиновая кислота предотвращает преобразование иона Fe2+ в Fe3+, образуя хелатное соединение и предотвращая окисление железа в щелочной среде двенадцатиперстной кишки. Дополнительно аскорбиновая кислота может оказывать влияние на процесс входа железа в клетку и на последующий его внутриклеточный метаболизм, стимулирует синтез ферритина, подавляет распад ферритина в лизосомах клетки, снижает потери железа клетками [20].

Практические рекомендации Совета экспертов и необходимые мероприятия для актуализации темы железодефицита в России:

  • организовать проведение качественных эпидемиологических исследований с целью определения распространенности ЛДЖ и масштаба этой проблемы в России и ее отдельных субъектах (со стратификацией по полу, возрасту и социально-экономическому положению). Инициировать создание общенациональной исследовательской программы лабораторной диагностики железодефицитных состояний;
  • обновить клинические рекомендации и действенные алгоритмы диагностики и лечения ЖДА для врачей общей практики, терапевтов, акушеров-гинекологов и гематологов;
  • совершенствовать профессиональные навыки в рамках образовательных программ повышения квалификации врачей указанных специальностей, обсуждений на конференциях, круглых столах, в публикациях медицинских научных изданий.


Литература


1. Ивакина С.Н., Нагимова Г.М., Бакиров Б.А., Кудлай Д.А. Анализ применения железосодержащих лекарственных препаратов для лечения анемии в России. Профилактическая медицина. 2021; 24(4): 13–22.


2. Здравоохранение в России. 2021: статистический сборник. М.: Росстат. 2021; 171 с. Доступ: https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/Zdravoohran-2021.pdf (дата обращения – 01.06.2023).


3. Драпкина О.М., Мартынов А.И., Байда А.П. с соавт. Резолюция экспертного совета «Актуальные вопросы железодефицита в Российской Федерации». Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020; 19(5): 236–241.


4. Клинические рекомендации. Железодефицитная анемия. Национальное гематологическое общество, Национальное общество детских гематологов, онкологов. Рубрикатор клинических рекомендаций Минздрава России. 2021. ID: 669. Доступ: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/669_1 (дата обращения – 01.06.2023).


5. Pavord S., Daru J., Prasannan N. et al. UK guidelines on the management of iron deficiency in pregnancy. Br J Haematol. 2020; 188(6): 819–30. https://dx.doi.org/10.1111/bjh.16221.


6. Stoffel N.U., Zeder C., Brittenham G.M. et al. Iron absorption from supplements is greater with alternate day than with consecutive day dosing in iron-deficient anemic women. Haematologica. 2020; 105(5): 1232–39. https://dx.doi.org/10.3324/haematol.2019.220830.


7. Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Михайлова О.И. Коррекция железодефицитной анемии у беременных. Акушерство и гинекология. 2018; (8): 106–110.


8. Государственный реестр лекарственных средств Минздрава России. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ферро-Фольгамма Нео®. РУ: ЛП-№(000586)-(РГ-RU). Доступ: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=4ab025df-3559-4e57-b90f-3bf16144be47 (дата обращения – 01.06.2023).


9. Государственный реестр лекарственных средств Минздрава России. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Сорбифер Дурулес. РУ: ЛП-N (000080)-(РГ-RU). Доступ: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=8ba0382b-86d4-4768-8891-9c3d3dba435f (дата обращения – 01.06.2023).


10. D’Adamo C.R., Novick J.S., Feinberg T.M. et al. A food-derived dietary supplement containing a low dose of iron improved markers of iron status among nonanemic iron-deficient women. J Am Coll Nutr. 2018; 37(4): 342–49. https://dx.doi.org/10.1080/07315724.2018.1427158.


11. Pasricha S.R., Tye-Din J., Muckenthaler M.U., Swinkels D.W. Iron deficiency. Lancet. 2021; 397(10270): 233–48. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32594-0.


12. Государственный реестр лекарственных средств Минздрава России. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Тардиферон®. РУ: ЛП-№(000332)-(РГ-RU). Доступ: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=49b438bb-9df9-4a79-8b07-89a5a4208c02 (дата обращения – 01.06.2023).


13. Moretti D., Goede J.S., Zeder C. et al. Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood. 2015; 126(17): 1981–89. https://dx.doi.org/10.1182/blood-2015-05-642223.


14. Rimon E., Kagansky N., Kagansky M. et al. Are we giving too much iron? Low-dose iron therapy is effective in octogenarians. Am J Med. 2005; 118(10): 1142–47. https://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2005.01.065.


15. Доброхотова Ю.Э., Каранашева А.Х. Антианемическая терапия у больных с субмукозной миомой матки после эмболизации маточных артерий. Лечебное дело. 2021; (4): 52–56.


16. Государственный реестр лекарственных средств Минздрава России. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Гино-Тардиферон®. РУ: ЛС-000300. Доступ: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=e528be41-33a0-4036-a3c3-61f4bc249b46 (дата обращения – 01.06.2023).


17. Бертумье Д., Дюпине П., Трануа Ф. Композиция с пролонгированным высвобождением активного вещества, способ ее получения и применение. Патент №2414211. Доступ: https://patents.google. com/patent/RU2414211C2/ru (дата обращения – 26.06.2023).


18. Лебедев В.В., Демихов В.Г., Дмитриев А.В. с соавт. Сравнительная эффективность и безопасность применения препаратов двух- и трехвалентного железа для лечения железодефицитной анемии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016; 15(4): 5–12.


19. Зефирова Т.П., Мухаметова Р.Р., Хаертдинов А.Т., Гарипова Э.М. Опыт применения комбинированного препарата железа и фолиевой кислоты для коррекции латентного дефицита железа в клинической практике акушера-гинеколога. Гинекология. 2023; 25(2).


20. Lane D.J., Richardson D.R. The active role of vitamin C in mammalian iron metabolism: Much more than just enhanced iron absorption! Free Radic Biol Med. 2014; 75: 69–83. https://dx.doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2014.07.007.


Похожие статьи


Бионика Медиа