English
Значение матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в прогнозировании фиброза F4 (цирроза) при хронических заболеваниях печени
DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2025.1.108-115
П.В. Корой, А.В. Ягода, Т.Р. Дудов
ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России
Цель – оценить прогностическую значимость ММП и ТИМП в комбинации с клинико-лабораторными маркерами в диагностике фиброза F4 (ЦП) при ХЗП.
Материал и методы. В исследование были включены 76 пациентов с гистологически подтвержденными ХЗП вирусной или алкогольной этиологии. Больным выполнялось стандартное клинико-лабораторное и морфологическое обследование. Фиброз F0–F3 встречался у 77,6% пациентов, F4 – у 22,4%. Методом иммуноферментного анализа определялось содержание в крови ММП-1, ММП-9, ТИМП-1, рассчитывалось соотношение ТИМП-1/ММП-1, ТИМП-1/ММП-9.
Результаты. Повышенный риск развития ЦП (фиброза F4) был связан с величинами ТИМП- 1 ≥ 624 нг/ мл, гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ) ≥ 67,8 ед./л, жесткости печени ≥ 11,1 кПа, альбумина ≤ 39,3 г/л, тромбоцитов ≤ 173 × 109/л, возраста ≥ 45 лет, ТИМП- 1/ММП-1 ≥ 37,1 у. е., показателями аспартатаминотрансферазы ≥ 49,3 ед./л, ТИМП- 1/ ММП-9 ≥ 7,33 у. е., скорости оседания эритроцитов ≥ 9 мм/ч, ММП-1 ≤ 15,3 нг/ мл, общего билирубина ≥ 16 мкмоль/л, прямого билирубина ≥ 8,4 мкмоль/л, аланинаминотрансферазы ≥ 65 Ед./л, а также с наличием холестатического, мезенхимально-воспалительного синдромов, умеренной/высокой биохимической активности. По данным многофакторного регрессионного анализа, фиброз F4 оказался ассоциирован с соотношением ТИМП-1/ ММП- 1, активностью ГГТ и возрастом. Модель, включающая эти показатели, имела чувствительность 82,4% и специфичность 94,9% в диагностике фиброза F4 (ЦП) у пациентов с ХЗП.
Заключение. Повышенное соотношение ТИМП-1/ММП-1, увеличенная активность ГГТ и пожилой возраст являются независимыми факторами риска ЦП (фиброза F4) при ХЗП, что обусловлено их влиянием на процессы фиброгенеза. Разработанная модель, предназначенная для неинвазивной диагностики ЦП, может способствовать своевременному выявлению и коррекции заболевания на ранних стадиях.
Литература
1. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis – 2021 update. J Hepatol. 2021; 75(3): 659–89. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.05.025. PMID: 34166721. 2. GBD 2013 Mortality and causes of death collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990–2013: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015; 385(9963): 117–71. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61682-2. PMID: 25530442. PMCID: PMC4340604. 3. Koroy P.V., Dudov T.R., Yagoda A.V., Sarithala V.J. Matrix metalloproteinases: The role in evolution of liver diseases. Medical News of North Caucasus. 2023; 18(2): 219–25. https://doi.org/10.14300/mnnc.2023.18052. EDN: GAQYPL. 4. Geervliet E., Bansal R. Matrix metalloproteinases as potential biomarkers and therapeutic targets in liver diseases. Cells. 2020; 9(5): 1212. https://doi.org/10.3390/cells9051212. PMID: 32414178. PMCID: PMC7290342. 5. Ягода А.В., Корой П.В., Дудов Т.Р. Матриксные металлопротеиназы и морфологическая картина при хронических заболеваниях печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023; (10): 153–159. (Yagoda A.V., Koroy P.V., Dudov T.R. Matrix metalloproteinases and morphological features in chronic liver diseases. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya = Experimental and Clinical Gastroenterology. 2023; (10): 153–159 (In Russ.)). https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-218-10-153-159. EDN: YACTWG. 6. Attallah A.M., Albannan M.S., El-Deen M.S. et al. Diagnostic role of collagen-III and matrix metalloproteinase-1 for early detection of hepatocellular carcinoma. Br J Biomed Sci. 2020; 77(2): 58–63. https://doi.org/10.1080/09674845.2019.1708534. PMID: 31903873. 7. Behairy O.G., El-Bakry M.M., Mansour A.I. et al. Matrix metalloproteinase-1 as a non-invasive biomarker to assess liver fibrosis in children with chronic liver disease. Egypt Liver J. 2021; 11(1): 80. https://doi.org/10.1186/s43066-021-00148-x. 8. Irvine K.M., Okano S., Patel P.J. et al. Serum matrix metalloproteinase 7 (MMP7) is a biomarker of fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Sci Rep. 2021; 11(1): 2858. https://doi.org/10.1038/s41598-021-82315-z. PMID: 33536476. PMCID: PMC7858627. 9. Martinez-Castillo M., Hernandez-Barragan A., Flores-Vasconcelos I. et al. Production and activity of matrix metalloproteinases during liver fibrosis progression of chronic hepatitis C patients. World J Hepatol. 2021; 13(2): 218–32. https://doi.org/10.4254/wjh.v13.i2.218. PMID: 33708351. PMCID: PMC7934014. 10. Medeiros T., Saraiva G.N., Moraes L.A. et al. Liver fibrosis improvement in chronic hepatitis C after direct acting-antivirals is accompanied by reduced profibrogenic biomarkers-a role for MMP-9/TIMP-1. Dig Liver Dis. 2020; 52(10): 1170–77. https://doi.org/10.1016/j.dld.2020.05.004. PMID: 32522433. 11. Lam S., Singh R., Dillman J.R. et al. Serum matrix metalloproteinase 7 is a diagnostic biomarker of biliary injury and fibrosis in pediatric autoimmune liver disease. Hepatol Commun. 2020; 4(11): 1680–93. https://doi.org/10.1002/hep4.1589. PMID: 33163837. PMCID: PMC7603534. 12. Perez-Is L., Collazos J., de la Fuente B. et al. 24-month decline of non-invasive liver fibrosis markers in HCV-mono and HCV/ HIV coinfection after direct-acting antiviral therapy. Sci Rep. 2022; 12(1): 3828. https://doi.org/10.1038/s41598-022-07548-y. PMID: 35264591. PMCID: PMC8907337. 13. Lee J., Kim M.Y., Kang S.H. et al. The gamma-glutamyl transferase to platelet ratio and the FIB-4 score are noninvasive markers to determine the severity of liver fibrosis in chronic hepatitis B infection. Br J Biomed Sci. 2018; 75(3): 128–32. https://doi.org/10.1080/09674845.2018.1459147. PMID: 29893189. 14. Xu W.-S., Qiu X.-M., Ou Q.-S. et al. Red blood cell distribution width levels correlate with liver fibrosis and inflammation: A noninvasive serum marker panel to predict the severity of fibrosis and inflammation in patients with hepatitis B. Medicine. 2015; 94(10): e612. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000000612. PMID: 25761184. PMCID: PMC4602467. 15. Zhong L.-K., Zhang G., Lu S.-Y. et al. The value of platelet count in evaluating the degree of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B. J Clin Lab Anal. 2020; 34(7): e23270. https://doi.org/10.1002/jcla.23270. PMID: 32363594. PMCID: PMC7370727. 16. Andrade T.G., Xavier L.C.D., Souza F.F., Araújo R.C. Risk predictors of advanced hepatic fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease – a survey in a university hospital in Brazil. Arch Endocrinol Metab. 2022; 66(6): 823–30. https://doi.org/10.20945/2359-3997000000514. PMID: 36155120. PMCID: PMC10118750. 17. Olteanu V.-A., Balan G.G., Timofte O. et al. Risk predictors of advanced fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. Diagnostics. 2022; 12(9): 2136. https://doi.org/10.3390/diagnostics12092136. PMID: 36140537. PMCID: PMC9498120. 18. Nah E.-H., Cho S., Kim S. et al. Prevalence of liver fibrosis and associated risk factors in the Korean general population: A retrospective cross-sectional study. BMJ Open. 2021; 11(3): e046529. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2020-046529. PMID: 33762246. PMCID: PMC7993338. 19. Wang H., Ru G.Q., Yan R. et al. Histologic disease in Chinese chronic hepatitis B patients with low viral loads and persistently normal alanine aminotransferase levels. J Clin Gastroenterol. 2016; 50(9): 790–96. https://doi.org/10.1097/mcg.0000000000000544. PMID: 27182648. 20. Balaphas A., Meyer J., Sadoul K. et al. Platelets and platelet-derived extracellular vesicles in liver physiology and disease. Hepatol Commun. 2019; 3(7): 855–66. https://doi.org/10.1002/hep4.1358. PMID: 31304449. PMCID: PMC6601322. 21. Shoeib H.M., Keshk W.A., Foda A.M., Abo El Noeman S.E.-D.A.E. A study on the regenerative effect of platelet-rich plasma on experimentally induced hepatic damage in albino rats. Can J Physiol Pharmacol. 2018; 96(6): 630–36. https://doi.org/10.1139/cjpp-2017-0738. PMID: 29444417. 22. Mahmoud N.I., Messiha B.A.S., Salehc I.G. et al. Interruption of platelets and thrombin function as a new approach against liver fibrosis induced experimentally in rats. Life Sci. 2019; 231: 116522. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2019.05.078. PMID: 31158377. 23. Mussbacher M., Brunnthaler L., Panhuber A. et al. Till death do us part – the multifaceted role of platelets in liver diseases. Int J Mol Sci. 2021; 22(6): 3113. https://doi.org/10.3390/ijms22063113. PMID: 33803718. PMCID: PMC8003150. 24. Yilmaz Y., Eren F. Serum biomarkers of fibrosis and extracellular matrix remodeling in patients with nonalcoholic fatty liver disease: Association with liver histology. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2019; 31(1): 43–46. https://doi.org/10.1097/MEG.0000000000001240. PMID: 30134384. 25. Wu J.-F., Jeng Y.-M., Chen H.-L. et al. Quantification of serum matrix metallopeptide 7 levels may assist in the diagnosis and predict the outcome for patients with biliary atresia. J Pediatr. 2019; 208: 30–37.e1. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2018.12.006. PMID: 30853207. 26. Attallah A.M., El-Far M., Malak C.A.A. et al. Fibro-check: A combination of direct and indirect markers for liver fibrosis staging in chronic hepatitis C patients. Ann Hepatol. 2015; 14(2): 225–33. PMID: 25671832. 27. Latronico T., Mascia C., Pati I. et al. Liver fibrosis in HCV monoinfected and HIV/HCV coinfected patients: Dysregulation of matrix metalloproteinases (MMPs) and their tissue inhibitors (TIMPs) and effect of HCV protease inhibitors. Int J Mol Sci. 2016; 17(4): 455. https://doi.org/10.3390/ijms17040455. PMID: 27023536. PMCID: PMC4848911. 28. Collazos J., Valle-Garay E., Suárez-Zarracina T. et al. Matrix metalloproteases and their tissue inhibitors in non-alcoholic liver fibrosis of human immunodeficiency virus infected patients. World J Virol. 2017; 6(2): 36–45. https://doi.org/10.5501/wjv.v6.i2.36. PMID: 28573088. PMCID: PMC5437382. 29. Georgieva M., Xenodochidis C., Krasteva N. Old age as a risk factor for liver diseases: Modern therapeutic approaches. Exp Gerontol. 2023; 184: 112334. https://doi.org/10.1016/j.exger.2023.112334. PMID: 37977514. 30. Kim I.H., Kisseleva T., Brenner D.A. Aging and liver disease. Curr Opin Gastroenterol. 2015; 31(3): 184–91. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000176. PMID: 25850346. PMCID: PMC4736713. 31. Кравченко Ю.А., Корой П.В. «Воспалительный индекс» и гистологическая картина при неалкогольной жировой болезни печени. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2023; 18(4): 409–411. (Kravchenko Yu.A., Koroy P.V. “Inflammatory index” and histological features in nonalcoholic fatty liver disease. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza = Medical News of North Caucasus. 2023; 18(4): 409–411 (In Russ.)). https://doi.org/10.14300/mnnc.2023.18097. EDN: JGKOQP. 32. Ягода А.В., Корой П.В., Сляднев С.А. Положительная корреляция уровня молекул суперсемейства иммуноглобулинов ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1 с показателями индекса фиброза при неалкогольной жировой болезни печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017; (2): 45–51. (Yagoda A.V., Koroy P.V., Slyadnev S.A. Positive correlation of the level of molecules of superfamily immunoglobulins ICAM-1, VCAM-1 and PECAM-1 with the index of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya = Experimental and Clinical Gastroenterology. 2017; (2): 45–51 (In Russ.)). EDN: YHTWGB. 33. Ikebuchi Y., Ishida C., Okamoto K., Murawaki Y. Association of TIMP-1 and TIMP-2 gene polymorphisms with progression of liver fibrosis in patients with type C chronic liver disease. Biochem Genet. 2013; 51(7–8): 564–74. https://doi.org/10.1007/s10528-013-9587-8. PMID: 23563628.
Об авторах / Для корреспонденции
Павел Владимирович Корой, д. м. н., профессор, профессор кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России. Адрес: 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, д. 310.
E-mail: paule75@yandex.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6392-8461
Александр Валентинович Ягода, д. м. н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой госпитальной терапии ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России. Адрес: 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, д. 310.
E-mail: аlexander.yagoda@gmail.com
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5727-1640
Темирлан Русланович Дудов, ассистент кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России. Адрес: 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, д. 310.
E-mail: timur222123@mail.ru
ORCID: https://orcid.org/0009-0006-7244-3507
Похожие статьи
