Болезни системы кровообращения (БСК) в последние годы являются ведущей причиной смерти взрослого населения как в России, так и во всем мире [1]. Одной из важнейших задач национального проекта «Здравоохранение» провозглашено снижение смертности по причине БСК от базового значения в 587,6 случаев на 100 тыс. населения в 2017 г. до 450 случаев на 100 тыс. населения к 2024 г. [1, 2].

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), являясь финалом практически всех сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), лидирует среди них по распространенности, затратам на лечение и смертности [3]. По данным статистики, в России ее встречаемость равна примерно 7%, что значительно больше, чем в других европейских странах. Кроме того, в последние годы отмечена тенденция к увеличению заболеваемости сердечной недостаточностью, и к 2030 г. показатель прироста, по подсчетам, составит около 46% [3, 4]. Доля больных ХСН III–IV функциональных классов (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association, NYHA) в среднем достигает 4,5%, увеличиваясь от 0,3% в возрастной группе 20–29 лет до 70% у лиц старше 90 лет [5]. Возрастание числа пациентов с ХСН исследователи объясняют повышением продолжительности жизни населения и распространенности коморбидной патологии, имеющей взаимоотягощающее течение [2, 5].

Ведущими причинами развития ХСН на территории европейской части России выступают артериальная гипертензия (АГ, 95,5% случаев), ишемическая болезнь сердца (ИБС, 69,7%), перенесенный инфаркт миокарда (ИМ, 15,3%) и сахарный диабет (СД, 15,9%) [6, 7]. Распространенность АГ среди взрослого населения находится в пределах 30–45% и увеличивается с возрастом, достигая 60% и выше у лиц старше 60 лет. Согласно прогнозу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2025 г. число пациентов с АГ возрастет на 15–20% и составит почти 1,5 млрд, что значительно увеличит бремя ХСН [8].

В последние годы в России, как и во всем мире, отмечен значительный рост числа больных с СД. Так, по данным Государственного регистра, СД выявлен у 4 584 575 человек, среди которых преобладают пациенты с СД 2 типа – 92,4% (4,24 млн человек) [9], а ведущей причиной смертности у этой категории больных в России на протяжении последних лет остается именно ХСН [10].

Смертность от ИМ в нашей стране имеет устойчивую ежегодную тенденцию к снижению, в том числе и у больных СД, однако при этом увеличивается количество пациентов с риском формирования ХСН [11]. Кроме того, в России отмечается ежегодный рост числа больных с острым нарушением мозгового кровообращения, фибрилляцией предсердий, в том числе в популяции больных с СД, что также служит основой для формирования ХСН [10–12].

По мнению европейских и российских экспертов, лечение ХСН может быть признано эффективным лишь в том случае, если приводит не только к максимальному замедлению прогрессирования болезни, но и к снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти, уменьшению количества госпитализаций, улучшению качества жизни пациентов и увеличению ее продолжительности [2, 5, 13]. Несмотря на наличие широкого выбора медикаментов для лечения ХСН, прогноз заболевания продолжает оставаться неблагоприятным, причем особой группой с неблагоприятным прогнозом по-прежнему являются пациенты с СД [13, 14].

Частота возникновения побочных реакций и негативных влияний на функциональное состояние почек ряда препаратов для лечения ХСН снижает в конечном итоге эффективность терапии и приводит к появлению новых проблем [5, 7]. Важно отметить, что снижение функции почек – важнейший фактор неблагоприятного исхода у пациентов наравне со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и тяжестью ХСН [15]. Таким образом, поиск новых препаратов для улучшения прогноза и качества жизни пациентов остается актуальной и значимой проблемой.

Исследования последних лет продемонстрировали, что терапия ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2) приводит к достоверному снижению риска развития и прогрессирования ХСН и хронической болезни почек (ХБП) у больных с СД 2 типа [16]. В крупномасштабных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях риск госпитализаций по причине декомпенсации ХСН у пациентов с СД 2 типа, получавших иНГЛТ-2, был на 30–35% ниже, чем в группе плацебо. Добавим, что наиболее выраженный эффект был достигнут в группе больных с ХСН со сниженной фракцией выброса (ХСНнФВ) [17]. Особое внимание исследователей привлек тот факт, что терапия иНГЛТ-2 способствовала снижению риска прогрессирования ХБП (включая смерть от почечных причин, начало диализа и трансплантацию почки) на 35–50% [16, 17].

МЕХАНИЗМЫ КАРДИОПРОТЕКТИВНОГО И НЕФРОПРОТЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ НАТРИЙ-ГЛЮКОЗНОГО КОТРАНСПОРТЕРА 2 ТИПА

Механизм действия иНГЛТ-2 связан с блокадой переносчиков глюкозы, расположенных в проксимальных извитых почечных канальцах. Вследствие этого блокируется реабсорбция глюкозы в почках и увеличивается ее выведение с мочой, что, в свою очередь, приводит к снижению гликемии натощак и после приема пищи [19]. Снижение уровня глюкозы способствует уменьшению глюкозотоксичности, однако положительные кардиотропные и нефропротективные эффекты, полученные на фоне терапии иНГЛТ-2, невозможно было объяснить только оптимизацией гомеостаза глюкозы [20]. Полученные дополнительные плейотропные эффекты определили дальнейшее углубленное изучение механизмов действия препаратов этой группы.

Экспериментальные и клинические исследования продемонстрировали, что при применении иНГЛТ-2 выведение глюкозы с мочой уменьшает реабсорбцию натрия в почках. Так, дапаглифлозин увеличивал экскрецию натрия с мочой примерно на 40 мэкв через 24 ч после введения [20]. Снижение реабсорбции натрия в проксимальных канальцах приводит к натрийурезу, уменьшая объем циркулирующей крови, артериальное давление, и, как следствие, пред- и постнагрузку на сердце [21]. Важно подчеркнуть, что за счет потери калорий и осмодиуреза у пациентов, получающих иНГЛТ-2, не только снижается масса тела (в среднем на 2–3 кг), но и отмечается уменьшение объема висцеральной жировой ткани, включая эпикардиальный жир [17, 22]. Более того, в доклинических и клинических исследованиях было показано, что препараты этого класса уменьшают жесткость артериальной стенки независимо от уровня гликемии, вероятно, за счет снижения окислительного стресса и воспаления [23].

Общность патогенетических механизмов формирования ХСН и диабетической кардиомиопатии послужило поводом для более детального изучения влияния иНГЛТ-2 на метаболизм миокарда. Немаловажное значение в кардио- и нефропротекции отводят способности иНГЛТ-2 изменять энергетический метаболизм миокарда и почек [24]. Сердце у больных СД так же, как и у больных ХСН, испытывает энергетический голод вследствие дефектов поглощения и использования энергетического субстрата, митохондриальной дисфункции и нарушения передачи энергии из митохондрий в миофибриллы [25]. Чрезмерная реабсорбция натрия в проксимальных канальцах у больных СД требует дополнительных источников энергии, повышает потребности нефрона в кислороде, что усугубляет гипоксию и инициирует процессы гломерулосклероза [25]. ИНГЛТ-2 сдвигают кардиоренальный метаболизм от окисления жирных кислот и глюкозы в сторону использования кетоновых тел. Наиболее эффективным источником энергии для миокарда и нефрона выступает бета-гидроксибутират [24, 25]. Одними из важнейших патогенетических механизмов, объединяющих ХСН и «диабетическое сердце», являются митохондриальная дисфункция и нарушение обмена электролитов [25]. Доклинические исследования показали, что иНГЛТ-2 оказывают ингибирующее действие на натрий ионный обменник 1-го типа, снижая концентрацию кальция в цитоплазме кардиомиоцитов и повышая его в митохондриях. Тем самым они обеспечивают восстановление окислительно-восстановительных реакций, увеличивают постгипоксические уровни АТФ, что в конечном итоге создает условия для увеличения жизнеспособности кардиомиоцитов [26].

Экспериментальные исследования продемонстрировали способность иНГЛТ-2 улучшать вазорелаксацию, снижать концентрацию молекул адгезии в сосудистой стенке, увеличивать общую выработку АТФ в сердце, оказывать противовоспалительное действие в кардиофибробластах [23, 26]. Сегодня активно обсуждаются потенциальные возможности антиаритмического действия иНГЛТ-2 как за счет снижения концентрации внутриклеточного натрия, так и за счет активации 5’-аденозинмонофосфат активированной белковой киназы – регулятора энергетического метаболизма миокарда [27].

В доклинических и клинических исследованиях была показана способность иНГЛТ-2 оказывать благотворное гемодинамическое действие на почки за счет снижения гиперфильтрации и интрагломерулярного давления в результате изменения тубулогломерулярной обратной связи. Данный механизм отчасти реализуется блокированием натрий ионного обменника 3-го типа, расположенного в проксимальных канальцах, что дополнительно увеличивает натрийурез, восстанавливая гомеостаз натрия в организме [27, 29]. Кроме того, доказано, что иНГЛТ-2 уменьшают повреждение проксимальных канальцев за счет снижения активности ряда ренопротеаз, ответственных за воспаление и фиброз [30]. Дополнительным кардио- и нефропротективным механизмом иНГЛТ-2 может служить снижение уровня мочевой кислоты, приводящее к уменьшению окислительного стресса, замедлению прогрессирования атеросклероза и снижению риска развития дисметаболической нефропатии [31]. Повышение уровня гематокрита, которое наблюдается на терапии иНГЛТ-2, можно рассматривать как один из негликемических эффектов данной группы препаратов и важнейший фактор кардиоренопротекции вследствие повышения доставки кислорода, уменьшения гипоксии миокарда и паренхимы почек. Это, в свою очередь, способствует уменьшению экспрессии провоспалительных цитокинов, профиброгенных медиаторов и маркеров фиброза [32, 33].

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ИНГИБИТОРОВ НАТРИЙ-ГЛЮКОЗНОГО КОТРАНСПОРТЕРА 2 ТИПА В ПОПУЛЯЦИИ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Широкомасштабные проспективные рандомизированные клинические исследования (РКИ) продемонстрировали не только эффективность иНГЛТ-2 в терапии нарушений углеводного обмена, но и их ярко выраженное кардио- и нефропротективное действие. Многие из этих исследований в корне изменили подходы к терапии СД 2 типа и профилактике макро- и микрососудистых осложнений диабета [10, 34].

Впечатляющие результаты, полученные в исследованиях EMPA-REG (7020 пациентов) и CANVAS (n=10 142), где изучались эффекты иНГЛТ-2 в популяции больных СД 2 типа с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ССЗ), также были продемонстрированы в исследовании DECLARE-TIMI 58 (n=17 160) [20]. В этом двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ III фазы (882 исследовательских центра из 33 стран, включая Россию) длительностью 4,2 года атеросклеротическими ССЗ страдали только 40,6% (n=6974) больных СД 2 типа, тогда как большинство пациентов (59,4%, n=10 186) имело лишь множественные факторы кардиоваскулярного риска – возраст, АГ, курение, дислипидемию. Изучавшийся в DECLARE-TIMI 58 препарат дапаглифлозин продемонстрировал эффективное влияние на сердечно-сосудистый прогноз у большой популяции пациентов с СД 2 типа. В сравнении с плацебо терапия дапаглифлозином не привела к уменьшению частоты первичной конечной точки, которой служило снижение риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта (8,8 против 9,4%; относительный риск (ОР) 0,93; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,84–1,03; p=0,17), однако способствовала снижению частоты сердечно-сосудистой смертности или госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (4,9 против 5,8%; ОР 0,83; 95% ДИ: 0,73–0,95; p=0,005) [34]. Обращает внимание, что в подгруппе больных СД 2 типа со множественными факторами риска ССЗ снижение риска госпитализаций по поводу ХСН составило 36% (ОР 0,64; 96% ДИ: 0,46–0,68) [35]; таким образом, дапаглифлозин является единственным сахароснижающим средством, доказавшим уменьшение числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у пациентов с СД 2 типа без ССЗ, но имеющих 2 и более фактора риска, и первым препаратом, показавшим возможность первичной профилактики ХСН у больных СД [35].

Не менее важное значение исследователи DECLARE-TIMI 58 придавали определению конечной почечной точки – частоты развития устойчивого снижения (на 40% и более) расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) ниже 60 мл/мин/1,73м2, терминальной стадии почечной недостаточности и/или смерти от почечной либо сердечно-сосудистой причины. Чтобы оценить влияние препарата только на почечные события, дополнительно одномоментно оценивалась почечная конечная точка в «чистом виде» – комбинированная почечная конечная точка, за исключением смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [35]. Отдельно следует отметить, что в DECLARE-TIMI 58 рСКФ в группах была выше, чем в исследованиях EMPA-REG и CANVAS, и составила в среднем 85,2±2 мл/мин/1,73м2. Исследователей волновал вопрос, сможет ли терапия дапаглифлозином улучшить почечный прогноз у пациентов с сохраненной функцией почек [20, 35].

Результаты DECLARE-TIMI 58 продемонстрировали снижение частоты неблагоприятных почечных исходов на 24% в группе пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с плацебо (ОР 0,76; 95% ДИ: 0,67–0,87) [35]. Особый интерес привлек тот факт, что дапаглифлозин в равной степени снижал неблагоприятные почечные исходы как в группе больных СД со множественными кардиоваскулярными факторами риска (уменьшение риска на 45%; ОР 0,55; 95 ДИ: 0,41–0,75), так и в группе пациентов с СД в сочетании с имеющимися ССЗ (уменьшение риска на 49%) [36].

ИНГИБИТОРЫ НАТРИЙ-ГЛЮКОЗНОГО КОТРАНСПОРТЕРА 2 ТИПА КАК НОВЫЙ КЛАСС ПРЕПАРАТОВ В ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Благоприятное влияние иНГЛТ-2 на сердечно-сосудистую систему и почки у больных СД послужило основанием для продолжения изучения эффектов этой группы препаратов у больных ХСН и ХБП без СД.

Первым исследованием, в котором была показана эффективность иНГЛТ-2 в недиабетической популяции, стало исследование DAPA-HF [37]. В этом многоцентровом двойном слепом РКИ приняли участие 4744 пациента с ХСНнФВ (ФВ ЛЖ ≤40%, уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида >600 пг/мл); среди них были больные как с диагностированным СД 2 типа, так и без него (с показателем рСКФ >30 мл/мин/1,73м2). Приблизительно 42% включенных пациентов имели СД 2 типа. Медиана наблюдения составила 18,2 мес [37]. Фоновая терапия ХСНнФВ в DAPA-HF проводилась в полном объеме: блокаторы ренин-агиотензин-альдостероновой системы (РААС) получали 84,5% пациентов, бета-блокаторы – 96%, диуретики – 93,4%, антагонисты минералокортикоидных рецепторов – 71,5%, дигоксин – 18,8%, сакубитрил/валсартан – 10,5%. У 26% больных имелся имплантированный кардиовертер-дефибриллятор, 8% пациентов получали сердечную ресинхронизирующую терапию [37, 38]. Комбинированная первичная конечная точка оценки эффективности включала госпитализацию по поводу ХСН, обращение за неотложной помощью по поводу ХСН или смерть по сердечно-сосудистым причинам, почечная конечная точка – снижение функции почек (определяемое как стойкое уменьшение рСКФ на 50% и более), терминальную почечную недостаточность или смерть по причине заболевания почек [37].

На фоне приема дапаглифлозина в дозе 10 мг/ сут у больных с ХСНнФВ неблагоприятные исходы возникали достоверно реже по сравнению с плацебо: 16,3 (n=386) против 21,2% (n=502) случаев (ОР 0,74; 95% ДИ: 0,65–0,85; р <0,001). Риск наступления первичной конечной точки при применении дапаглифлозина был на 26% ниже независимо от наличия СД [38, 39]. Немаловажно, что количество госпитализаций или неотложных обращений по поводу ХСН в группе дапаглифлозина также было достоверно ниже, чем в группе плацебо (ОР 0,70; 95% ДИ: 0,59–0,83).

Одной из наиболее важных конечных точек в исследованиях является снижение сердечно-сосудистой смертности. Исследование DAPA-HF продемонстрировало, что в группе дапаглифлозина наблюдалось достоверное снижение относительного риска сердечно-сосудистой смертности на 18% (ОР 0,82; 95% ДИ: 0,69–0,98) по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо и стандартную терапию ХСН [39]. Исследователи не установили различий в снижении функции почек в группах дапаглифлозина и плацебо (ОР 0,71; 95% ДИ: 0,44– 1,16), однако доля лиц, умерших от любых причин в группе дапаглифлозина, была меньшей относительно плацебо (ОР 0,83; 95% ДИ: 0,71–0,97, или снижение относительного риска на 17%) [39].

Среди приоритетных задач терапии ХСН большое значение отводится уменьшению симптомов заболевания [5]. В исследовании DAPA-HF симп­томы оценивали с помощью специализированного Канзасского опросника для больных кардиомиопатией (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ). Значимого улучшения симптомов (на ≥5 баллов) в группе дапаглифлозина достигли 58,3% пациентов, тогда как в группе плацебо этот показатель был равен 50,9% (ОР 1,15; 95% ДИ: 1,08– 1,23). Число участников с клинически значимым ухудшением симптоматики ХСН (на ≥5 баллов) в группе дапаглифлозина было достоверно меньшим: 25,3 против 32,9% (ОР 0,84; 95% ДИ: 0,78–0,90) [39, 40]. Важно отметить, что в группе дапаглифлозина не наблюдалось достоверных различий с плацебо по таким нежелательным явлениям, как гиповолемия, переломы конечностей, ампутация конечностей, значимая гипогликемия и диабетический кетоацидоз. Это говорит о пользе хорошего профиля безопасности препарата [38, 39].

Исследование DAPA-HF существенно изменило подход к терапии больных ХСНнФВ. Благоприятное влияние на прогноз и симптоматику заболевания, хороший профиль безопасности и удобство использования (прием 1 раз/сут, отсутствие необходимости в титрации дозы) позволило ввести дапаглифлозин в клинические рекомендации по ведению пациентов с ХСНнФВ для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности [5]. В настоящее время дапаглифлозин – единственный селективный представитель класса иНГЛТ-2, имеющий среди официально зарегистрированных показаний к применению лечение ХСН у взрослых в составе комбинированной терапии [5, 15].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследования плейотропных эффектов иНГЛТ- 2 в клинике внутренних болезней продолжаются [39]. Революционные данные о нефропротективном действии дапаглифлозина и эмпаглифлозина у больных СД 2 типа изменили подход в терапии пациентов с диабетом и ХБП [29, 36]. Согласно рекомендациям KDIGO 2020 (Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease), иНГЛТ-2, наравне с блокаторами РААС, служат первой линией терапии ХБП у пациентов с СД [40]. Наибольшее внимание нефрологов и терапевтов на сегодняшний день привлекает исследование DAPA CKD, цель которого – оценка нефропротективных эффектов дапаглифлозина в терапии ХБП у больных с нефропатией недиабетического генеза [41]. Многообещающие результаты исследований DECLARE-TIMI 58 и DAPA-HF позволяют надеяться на новые открытия и смену парадигмы в терапии больных ХБП.