Метформин является антидиабетическим препаратом первой линии, его применяют более 100 млн человек по всему миру. В настоящее время метформин относится к наиболее часто назначаемым оральным сахароснижающим препаратам в Европе, США и других странах [1]. С 2005 г. метформин является препаратом первой линии фармакологического вмешательства при сахарном диабете (СД) 2 типа в рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation, IDF), с 2006 г. – препаратом первой линии совместно с нефармакологическим лечением СД 2 типа в рамках рекомендаций Американской и Европейской ассоциаций диабетологов (ADA и EASD).

В 2017 г. были опубликованы новые рекомендации ADA. Согласно этим рекомендациям, выбор сахароснижающей терапии зависит от исходного уровня гликированного гемоглобина (НbA1c). В качестве монотерапии при лечении пациентов с СД 2 типа при отсутствии противопоказаний рекомендовано использовать метформин. Терапию метформином следует начинать с момента постановки диагноза СД 2 типа. Если на этот момент НbA1c >9%, то следует назначать двойную терапию: метформин + любой сахароснижающий препарат (препараты сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы 4 [ДДП-4], ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера типа 2 [НГЛТ-2], агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 [ГПП-1], базальный инсулин). Выбор второго сахароснижающего препарата основывается на индивидуальных особенностях пациента, наличии сопутствующей патологии. В случае, если уровень НbA1c >10%, а уровень глюкозы в крови >16,7 ммоль/л, лечение СД 2 типа необходимо начинать с использования трехкомпонентной сахароснижающей терапии. При отсутствии эффекта (индивидуальные целевые значения гликемии не достигнуты) от использования трех сахароснижающих препаратов осуществляется переход к комбинированной инъекционной терапии. Эффективность терапии оценивается каждые 3 мес. Использование метформина продолжается на всех этапах лечения, тогда как другие сахароснижающие препараты могут быть отменены [2].

По данным ADA 2017 г., длительное использование метформина может быть связано с дефицитом витамина В12, в связи с чем необходимо периодическое измерение уровня витамина В12 у пациентов, получающих метформин, особенно при наличии у них анемии и периферической нейропатии [3].

В 2017 г. ADA расширила показания к применению метформина для пациентов с нарушением функции почек. Метформин может быть использован при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <30 1="" 73="" 2="" 4="">30 мл/мин/1,73 м2 [5]. При этом в клинических рекомендациях Российской ассоциации эндокринологов 2015 г. использование метформина противопоказано у пациентов с СКФ <45 1="" 73="" 2="" 6="" p="">

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ МЕТФОРМИНА

В многочисленных исследованиях установлено, что метформин не влияет на секрецию инсулина β-клеткой, а оказывает экстрапанкреатическое действие. Он вызывает:

• снижение всасывания углеводов в кишечнике;
• повышение превращения глюкозы в лактат в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ);
• усиление связывания инсулина с рецепторами;
• экспрессию гена транспортера ГЛЮТ-1 (секреция);
• усиление транспорта глюкозы через мембрану в мышцах;
• перемещение (транслокацию) ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4 из плазменной мембраны к поверхностной мембране в мышцах;
• снижение глюконеогенеза;
• снижение гликогенолиза;
• снижение уровня триглицеридов и липопротеинов низкой плотности;
• повышение содержания липопротеинов высокой плотности.

Основной механизм действия метформина направлен на преодоление резистентности периферических тканей к действию инсулина, в особенности это касается мышечной и печеночной ткани.

Важной мишенью для действия метформина является аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (АМПК) – клеточный энергетический сенсор, активирующийся при метаболическом стрессе. Активация АМПК ингибирует продукцию глюкозы в печени, повышает чувствительность к инсулину и поглощение глюкозы мышцами, а также вызывает окисление жирных кислот. Для этой активации необходимо фосфорилирование треонина-172, а ген-супрессор опухоли LKB1 является основной ответственной киназой. Основной нижестоящей целью АМПК является мишень рапамицина млекопитающих (МРМ), киназа, чья активность очень важна в процессах клеточного роста и которая ингибируется АМПК, что приводит к снижению синтеза белка [7]. АМПК может быть активирована физическими нагрузками, гормонами, цитокинами и лекарственными препаратами [7]. Метформин дозозависимым образом активирует время АМПК, что приводит к торможению продукции глюкозы в печени, увеличению поглощения ее мышцами, ингибированию ацетил-КоА-карбоксилазы и снижению экспрессии синтетазы жирных кислот в гепатоцитах крыс [8] и, возможно, увеличению утилизации глюкозы в печени через независимые от инсулина пути [9]. Активация АМПК метформином, по всей видимости, не зависит от изменения соотношения АМФ/АТФ [9, 10] благодаря ингибированию комплекса I митохондриальной дыхательной цепи и увеличению активных форм азота (RNS) [10, 11]. Однако исследование на мышах показывает, что метформин может ингибировать глюконеогенез по АМПК-независимому пути через изменения в соотношении АМФ/АТФ [12].

Одним из возможных механизмов антигипергликемического действия метформина является его влияние на инкретиновые пути. В исследовании Maida и соавт. установлено, что метформин резко повышал уровни ГПП-1 у мышей без сопутствующего введения глюкозы, но не влиял на другие кишечные пептиды, такие как пептид YY и GIP. При этом метформин снижал скорость опорожнения желудка и улучшал толерантность к глюкозе, но это действие не было опосредовано ГПП-1 [13]. Эффекта метформина на активность ДПП-4 не обнаружено [13].

Метформин изменяет метаболизм желчных кислот, влияя на увеличение дыхательного СО14 и фекального СО14 у больных СД 2 типа после введения СО14-гликохолата [14]. Как показано в исследованиях на животных, вероятно, это действие связано с уменьшением абсорбции солей желчных кислот в подвздошной кишке [15] за счет уменьшения активного транспорта, независимо от Na/K-АТФ-азы [16]. Это могло бы объяснить желудочно-кишечные эффекты метформина и его гиполипидемические свойства; он может быть вовлечен в контроль глюкозы, т.к. желчные кислоты активируют сопряженный с G-белком рецептор TGR5, который может стимулировать высвобождение ГПП-1 из L-клеток [17]. В своем исследовании Patti и соавт. [18] показали, что у пациентов, перенесших шунтирование желудка, более высокие уровни желчных кислот по сравнению с пациентами с избыточным весом или ожирением, и эти уровни положительно коррелировали с постпрандиальным пиком ГПП-1 и отрицательно – с уровнем глюкозы, что подтверждает идею о том, что желчные кислоты могут стимулировать ГПП-1.

Объяснить сахароснижающий эффект метформина можно также его влиянием на изменение островковых амилоидных отложений. Известно, что отложение амилоида приводит к уменьшению массы β-клеток, которое является обычным при СД 2 типа. В исследовании на трансгенных мышах (экспрессирующих островковый амилоидный пептид) метформин снижал распространенность и тяжесть островкового амилоидоза, хотя и не влиял на образование амилоида. Установлено, что этот эффект может быть связан с изменениями жировой массы тела и секреции инсулина [19].

Метформин обычно снижает HbA1c на 1–1,5% и имеет превосходные показатели безопасности, но есть существенная разница в том, как хорошо пациенты реагируют на него [20, 21]. В недавних исследованиях установлено, что генетические факторы влияют на гликемический ответ на метформин [22]. Проведено трехступенчатое общегеномное исследование ассоциации (Genome-Wide Association Studies – GWAS), включающее 13 123 участника различного происхождения. С-аллель rs8192675 в интроне SLC2A2, который кодирует транспортер глюкозы ГЛЮТ-2 и связан со снижением HbA1c, является главным выражением локус количественных признаков для SLC2A2 в 1226 образцах печени человека, предполагая ключевую роль для печеночной ГЛЮТ-2 в регуляции действия метформина. Полученные данные предполагают, что rs8192675 маркирует генетический дефект в метаболизме глюкозы при СД 2 типа, который уменьшается при лечении метформином. Выявлена надежная связь между rs8192675 и метформин-индуцированным снижением уровня HbA1c в большой полиэтнической когорте. Учитывая взаимосвязь между rs8192675 и HbA1c на фоне терапии метформином, изучено фармакогенетическое влияние rs8192675 у 2654 участников, получавших препараты сульфонилмочевины, еще одного распространенного класса противодиабетических препаратов. Как и у пользователей метформина, С-аллель была также связана с более высоким исходным уровнем HbA1c. Однако, в отличие от пользователей метформина, С-аллель оставалась связаной с более высоким HbA1c. Таким образом, связи между rs8192675, уровнем HbA1c и приемом препаратов сульфонилмочевины не установлено [23–26]. Метформин особенно рекомендуется для лечения диабета у лиц, страдающих ожирением, вследствие его благоприятного воздействия на вес тела. В связи с этим было проведено исследование, целью которого было определить, отличается ли фармакогенетическое влияние rs8192675 по индексу массы тела (ИМТ). ИМТ был связан со снижением HbA1c, но не с генотипом rs8192675 (р=0,52). Регулировка ИМТ не ослабляла наблюдаемый фармакогенетический эффект rs8192675 [27–29]. Данное исследование подтвердило влияние метформина на снижение HbA1c. Изменение уровня HbA1c на фоне терапии метформином осуществлялось за счет его связи с генотипом rs8192675. В ходе исследования не было отмечено взаимосвязи между ИМТ и rs8192675, но было установлено, что масса тела не влияет на действие rs8192675 в отношении метаболизма глюкозы. Таким образом, даже при назначении метформина пациентам, не страдающим ожирением, будет достигнуто улучшение углеводного обмена за счет связи метформина с генотипом rs8192675. Действие метформина реализуется на генетическом уровне, что лишний раз подтверждает уникальность данного препарата и открывает новые возможности к его применению.

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МЕТФОРМИНА

В результате влияния на метаболизм глюкозы (улучшение утилизации глюкозы тканями, уменьшение продукции глюкозы печенью и торможение всасывания глюкозы в тонком кишечнике) метформин эффективно снижает уровень глюкозы крови как натощак, так и после пищевой нагрузки. Т.к. препарат не оказывает стимулирующего влияния на секрецию инсулина, лечение метформином не сопровождается риском развития гипогликемических состояний и увеличением массы тела. Напротив, метформин способствует стабилизации и даже некоторому снижению массы у больных с ожирением. Снижение аппетита при регулярном приеме метформина ведет к уменьшению потребления пищи. Также полагают, что один из механизмов анорексигенного действия препарата связан с его влиянием на метаболизм ГПП-1.

Кроме того, метформин оказывает влияние и на метаболизм липидов [30–32]. Препарат обладает способностью снижать на 10–30% окисление свободных жирных кислот. Исследованиями последних лет доказано, что метформин снижает содержание в крови холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, тем самым уменьшая риск развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Кардиопротективные эффекты метформина связаны с его влиянием на эндотелиальную функцию, сосудистую реактивность, систему гемостаза и реологию крови и др. [33–35].

Следует отметить, что, подавляя повышенную адгезию моноцитов к эндотелию сосудов, липоидоз, метформин влияет на пусковые механизмы развития атеросклеротического поражения [36, 37]. Препарат обладает способностью не только тормозить агрегацию тромбоцитов, но и снижать риск образования тромбов [37–39].

Сведения о влиянии метформина на уровень артериального давления (АД) достаточно противоречивы. D. Giugliano и соавт. (1993) отметили значимый гипотензивный эффект метформина у больных артериальной гипертензией с ожирением и СД 2 типа. Однако O. Snorgaard и соавт. (1997) не обнаружили влияния метформина на уровень АД у больных как с нормальной, так и с избыточной массой тела.

БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТФОРМИНА

Наиболее полно дана оценка метформину в сравнении с другими видами лечения в Британском проспективном исследовании сахарного диабета (UKPDS), в которое включали пациентов с впервые выявленным СД 2 типа с 1977 г. по 1991 г. В исследовании приняли участие 5102 пациента с впервые выявленным СД 2 типа: 59% мужчин и 41% женщин, с ИМТ 28 кг/м2, гликемией натощак (медиана) 11,5 ммоль/л, НвА1с (медиана) 9,1%. Повышенное АД документировано у 39% пациентов. Основная идея UKPDS заключалась в изучении влияния гипергликемии, повышенного уровня АД и основных методов их коррекции на развитие осложнений СД. Все исследование состояло из двух частей: 1. исследование контроля гликемии; 2. исследование контроля АД. Исследование контроля гликемии имело две задачи: 1. оценить, может ли улучшение уровня глюкозы крови при СД 2 типа предотвратить развитие клинических осложнений заболевания; 2. оценить, имеет ли какие-либо специфические преимущества (или недостатки) терапия препаратами сульфонилмочевины (I или II генерации), инсулином или метформином. За 3 года на метформине было достигнуто такое же снижение уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН) и НbA1c, как и на производных сульфонилмочевины или инсулине. Кроме того, метформин снижал уровень инсулина плазмы натощак и не вызывал набора веса [40]. На фоне терапии метформином отмечена меньшая частота гипогликемических эпизодов по сравнению с препаратами сульфонилмочевины и инсулином, но большая по сравнению с диетотерапией [41]. Десятилетний анализ показал [21], что метформин дает сопоставимый с другими группами гликемический контроль без значимых различий в массе тела, но при более низком уровне инсулина плазмы натощак и меньшей частоте гипогликемических эпизодов при сравнении с производными сульфонилмочевины и инсулином.

При оценке влияния терапии на развитие осложнений СД в группе метформина был ниже риск любой связанной с СД конечной точки (32%): связанных с диабетом смертей (42%), общей смертности (36%), инфаркта миокарда (39%) и всех макрососудистых заболеваний (30%) при сравнении с группой диетотерапии. В группе метформина по сравнению с группой традиционной терапии отмечен более низкий риск прогрессирования ретинопатии, в отношении нефропатии существенных различий не выявлено. При проведении сравнения с группами производных сульфонилмочевины и инсулина в группе метформина достоверно более низкими были только риски связанных с диабетом конечных точек и смертности от всех причин [21]. Преимущества метформина оценивались только у пациентов с избыточным весом. В результате наблюдательного ретроспективного исследования, изучавшего базу данных пациентов, получавших метформин или производные сульфонилмочевины не менее 6 мес [42], после проведения гликемического контроля и связанных с диабетом осложнений был сделан вывод о том, что метформин может быть так же эффективен, как и сульфонилмочевина у пациентов с ожирением и без него. Таким образом, UKPDS показало, что метформин является столь же эффективным в отношении гликемического контроля, как производные сульфонилмочевины и инсулин, с более низким риском гипогликемии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на то, что препарат используется в клинической практике уже более 50 лет и достаточно хорошо изучен, исследования последних лет открывают его новые грани, подтверждая тем самым его исключительность.