ВВЕДЕНИЕ

Пандемия COVID-19 бросила серьезный вызов всем национальным системам здравоохранения. На фоне стремительного роста количества заболевших и нуждающихся в медицинской помощи появилась необходимость в сжатые сроки обучить и привлечь к работе с инфекционными больными врачей разных специальностей, разработать правила безопасной деятельности медицинских организаций и контролировать их соблюдение. С первых дней начала борьбы с COVID-19 специалисты пытались систематизировать полученные ими наблюдения и сформулировать рекомендации для диагностики и лечения пациентов с этой болезнью, а также оценить влияние коронавирусной инфекции и сопровождающих ее распространение в организме патологических процессов на органы и системы организма. Вопросам профилактики, диагностики и лечения больных посвящены методические рекомендации Минздрава России, экспертами профессиональных сообществ в режиме быстрого реагирования разработаны временные методические рекомендации по оказанию специализированной медицинской помощи в зависимости от уровня приоритета, исходя из вероятности ухудшения состояния больного при ее отсрочке.

КОРОНАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ И ЕЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Коронавирусы – большое семейство РНК-содержащих вирусов, способных вызывать респираторные заболевания различной тяжести. Они постоянно циркулируют в популяции и круглогодично присутствуют в структуре острых респираторных вирусных инфекций. До недавнего времени эти возбудители не рассматривались в качестве агентов, вызывающих тяжелые заболевания, поскольку связанные с ними летальные исходы наблюдались крайне редко. Однако после 2002 г. человечество столкнулось с новыми, высоко патогенными коронавирусами: сначала с возбудителем атипичной пневмонии SARS-CoV, позже, в 2012 г., с MERS- CoV, приведшим к ближневосточной эпидемии, и, наконец, в 2019 г., с SARS-CoV-2, вызвавшим продолжающуюся пандемию. Согласно данным, сообщенным Росстатом 28 января 2022 г., естественная убыль населения нашей страны за истекший 2021 г. составила 1,04 млн человек; столь высокий показатель эксперты связывают в том числе и с коронавирусной пандемией.

Входными воротами для SARS-CoV-2 служат эпителиальные клетки верхних дыхательных путей, желудка и кишечника. Расположение на их поверхности рецепторов ангиотензинпревращающего фермента II типа (АПФ2), а также клеточной трансмембранной сериновой протеазы типа 2 (ТСП2), которая обеспечивает связывание вируса с АПФ2 и активацию вирусного S-протеина, является необходимым условием для проникновения вируса сквозь клеточную мембрану.

К тяжелым неврологическим проявлениям и осложнениям коронавирусной инфекции относят ишемический мозговой инсульт, миелит с поражением спинного мозга и полинейропатии. Коронавирус еще недостаточно изучен, но его нейротропность, т.е. способность поражать нервные клетки и нервные пути, доказана, причем она выше, чем у других вирусов. Однако чаще всего коронавирусная инфекция является пусковым моментом или просто провоцирующим фактором развития неврологических заболеваний. Описаны общие неврологические симптомы COVID-19: головная боль, головокружение, тошнота, пониженные настроение и работоспособность, усталость, нарушения сна. Если болезнь вызвана наиболее распространенным сегодня штаммом Омикрон, то головная боль носит «сдавливающий» характер и значительно отличается от ощущений при мигрени. Она больше сжимает всю голову, а не одну сторону. К таким же ощущениям может приводить заражение любым другим вариантом коронавируса, поскольку вирус частично проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), вызывая отек структур мозга отек, проявляющийся гипертензионной головной болью. Установить диагноз и назначить лечение заболевания, послужившего причиной головной боли, должен врач. Но некоторые меры можно принять и самостоятельно. По словам невролога, снять болевые ощущения при заражении коронавирусом помогает соблюдение нескольких правил: при головной боли следует соблюдать покой, избегать активности, пить больше воды, принимать анальгетики и витамин C.

Наряду с прочим у заразившихся штаммом коронавируса Омикрон стали выявлять новый неврологический симптом – гиперестезию, который пациенты обычно описывают словами «болит все тело» [1]. При этом если просто дотронуться до человека, то боль отсутствует. Но, если нажать руками чуть сильнее, боль внезапно начинает ощущаться везде: в коже, мышцах, костях, причем она подчас настолько сильная, что вынуждает больного кричать. Гиперестезия – это повышенная чувствительность к реальным обычным или слабым воздействиям. В этих случаях как внешние, так и интеро- и проприоцептивные раздражители вызывают чрезвычайно интенсивную реакцию в связи с резким уменьшением нижних абсолютных порогов ощущений. Подобная боль в мышцах и суставах, особенно в области спины и плеч, может быть ранним признаком заражения омикрон-штаммом коронавируса.

В ноябре прошлого года отечественные неврологи сообщили о возросшем числе жалоб пациентов, переболевших COVID-19, на проблемы с памятью, концентрацией внимания и ориентированием во времени и пространстве на этапе выздоровления. Одновременно специалисты Оксфордского университета сообщили о возможном риске развития ментальных расстройств у постковидных реконвалесцентов. В США проанализировали более 70 млн электронных медицинских карт с данными о 62 000 переболевших. По оценкам медиков, психические расстройства встречались в 18,1% случаев, у 5,8% участников исследования они были выявлены впервые. Чаще всего у таких пациентов наблюдались тревога, посттравматическое стрессовое расстройство, депрессия, бессонница, нарушения памяти.

О ВАЖНОСТИ МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНОГО ПОДХОДА

При ведении пациентов с COVID-19 свою правомерность и состоятельность доказал мультидисциплинарный подход, когда больным занимается целая команда: не только инфекционист и интернист, но также невролог, логопед, психотерапевт, реабилитолог, физиотерапевт, инструкторы и методисты лечебной гимнастики. Специалисты комплексно оценивают функциональное состояние пациента и формируют индивидуальную программу медицинской реабилитации. Важно, чтобы каждый из них обладал опытом лечения ковидных пациентов. Это помогает предотвратить появление и развитие возможных осложнений, а при их возникновении действовать уже на ранних этапах, поскольку каждый врач видит пациента от начала болезни и до выписки. Таким образом, любые клинические, лабораторные и функциональные изменения, а не только состояние легких или титр антител следует наблюдать и анализировать в динамике.

Пандемическая ситуация изменила ландшафт заболеваний. Возросла гиподинамия, исчезли привычные аэробные нагрузки. В этих условиях каждый ищет решение для себя: кто-то уезжает за город, кто-то пользуется кислородным генератором, кто-то просто стремится выйти на природу подышать воздухом. В отдаленной перспективе, скорее всего, речь будет идти о работе с побочными эффектами COVID-19. В их числе постинфекционное астеническое состояние, которое ощутимо влияет на качество жизни.

СВЯЗЬ COVID-19 И УРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

Как уролог, я хотел бы отдельно рассмотреть возможные влияния COVID-19 на деятельность мочевыводящих путей. Последние, как известно, обладают сложной и многообразной вегетативной иннервацией, что немаловажно с учетом знаний о способности SARS-CoV-2 частично проникать в структуры мозга через ГЭБ. Поражение структур нервной системы при коронавирусной инфекции весьма разнообразно и, бесспорно, оказывает непосредственное влияние на деятельность мочеполовых органов, как и других систем организма. Однако подобные нарушения в силу ряда причин могут оставаться в стороне и не учитываться в лечении, реабилитации и профилактике. Оценка их влияния на функции гомеостаза, деятельность почек и верхних мочевыводящих путей сложна и невозможна без многочисленных, порой неспеци­фических лабораторных данных, касающихся организма в целом.

Несколько по-иному обстоит дело с работой нижних мочевыводящих путей – мочевого пузыря (МП) и мочеиспускательного канала. Наиболее рельефно они могут проявляться в мочеиспускании – сложном и многогранном процессе опорожнения МП. Эти жалобы и симптомы широко известны и могут быть обнаружены уже при первом общении врача с пациентом при условии хорошего знания о них и стремлении целенаправленного выявления. Именно на них в аспекте возможной нейроинфекции вследствие COVID-19 следует остановиться подробнее.

Еще в Древней Греции Сократ писал: «Мочеиспускание – единственное удовольствие, за которое не надо платить». Позднее Иммануил Кант не менее четко и образно обозначил: «… хорошее мочеиспускание – это единственное удовольствие, которое можно получить, не испытывая потом угрызений совести». Древние китайцы справедливо отмечали, что «…мочевой пузырь – зеркало души». Частое болезненное мочеиспускание – дизурия – выступает одним из самых ярких клинических проявлений урологических заболеваний, влияющих на качество жизни пациентов. Боль при мочеиспускании, нарушения выведения мочи по уретре, императивные позывы, резь, жжение в уретре и другие симптомы значительно осложняют жизнь больных и вызывают не только физиологические неудобства, но и психологические проблемы. При этом дизурией могут сопровождаться как инфекционные, так и неинфекционные заболевания мочевой системы. Как правило, в терапии таких больных урологи и врачи других специальностей традиционно делают упор на этиотропное и патогенетическое лечение основного заболевания, не уделяя должного внимания эффективному купированию самой дизурии. Нарушение микроциркуляции детрузора следует рассматривать как один из основных факторов, способствующих хронизации и рецидивированию воспалительного процесса в стенке МП. Назначение лекарственных средств, улучшающих кровоток в стенке МП, в этом случае является обоснованным и патогенетически оправданным.

ГИПЕРАКТИВНЫЙ МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ

В свое время на основе фундаментальных исследований сформировалось понятие «гиперактивный мочевой пузырь» (ГАМП). Оно означает расстройство мочеиспускания вследствие неконтролируемых сокращений детрузора в фазу наполнения, проявляющееся симптомами императивного мочеиспускания: поллакиурией (более 8 раз в день), ноктурией (более 2 раз за ночь), императивными позывами к мочеиспусканию (ургентностью – внезапным и непреодолимым желанием помочиться), ургентным недержанием мочи. Симптомы ГАМП могут встречаться в различных сочетаниях и с разной выраженностью [2]. Большой вклад в научные исследования этой проблемы внесли работы Е.Б. Мазо, Г.Г. Кривобородова, З.К. Гаджиевой и др.

Принято различать «симптоматический» ГАМП и идиопатический: о последнем говорят в случаях, когда причину гиперактивности детрузора установить не удается. Возможные причины ирритативных расстройств мочеиспускания, обозначаемых как «симптоматический» ГАМП, многообразны. Это острый, рецидивирующий, хронический, интерстициальный цистит, эктопия наружного отверстия уретры у входа во влагалище, урогенитальная атрофия, уретрит, туберкулез и рак МП, цистоцеле, камни МП, скользящая паховая грыжа. В гинекологической практике причинами ГАМП могут служить миома матки, опухоли яичников, хроническое воспаление придатком, в онкологии – опухоли кишечника и таза. Наконец, он может быть обусловлен неврологическими заболеваниями – надсегментарными (рассеянным склерозом, паркинсонизмом, болезнью Альцгеймера, повреждениями спинного мозга, последствиями мозгового инсульта) и сегментарными (следствием денервации нижних мочевых путей при операциях на органах таза). Именно поэтому ГАМП следует рассматривать как симптомокомплекс, входящий в клиническую картину ряда заболеваний органов мочеполовой и нервной систем и по своей выраженности и тяжести непосредственно зависимый от них. Для эффективной диагностики и терапии специалист должен обладать мультидисциплинарными знаниями. Следует рассматривать идиопатическую детрузорную гиперактивность, нейрогенную детрузорную гиперактивность и ГАМП без нее.

МЕХАНИЗМЫ ИННЕРВАЦИИ НИЖНИХ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ И ИХ НАРУШЕНИЯ

Для понимания генеза симптомов нарушенного мочеиспускания следует более детально остановиться на иннервации нижних мочевыводящих путей, обеспечивающей их гармоничное функцио­нирование. Сознательный контроль мочеиспус­кания требует сложных взаимодействий между вегетативным (симпатическим и парасимпатическим) и соматическим отделами нервной системы. Симпатические нервные волокна берут свое начало из боковых рогов грудопоясничного отдела (спинномозговой центр Якобсона) и ганглиях нижнего брыжеечного сплетения и достигают МП в составе подчревного нерва. Симпатические постганглионарные нервы выделяют норадреналин, который активирует β-адренергические рецепторы, ингибирующие сокращение детрузорной мышцы, и α-адренергические рецепторы, возбуждающие мускулатуру уретры и шейки МП. Симпатическое воздействие приводит к расслаблению мышцы, изгоняющей мочу, сокращению мускулатуры уретры и шейки МП и ингибированию его интрамуральных ганглиев.

Центральный отдел парасимпатической иннервации МП располагается в промежуточных ядрах крестцовых сегментов. Холинергические преганглионарные волокна из промежуточных ядер посылают свои аксоны через тазовые нервы к ганглиозным клеткам тазового сплетения и интрамуральным нейронам в стенке МП. Ганглиозные клетки, в свою очередь, возбуждают детрузор МП, что приводит к его сокращению с последующим опорожнением. Основными медиаторами парасимпатической нервной системы здесь выступают ацетилхолин и другие нехолинергические медиаторы. Ацетилхолин действует опосредованно, возбуждая M3-холинорецепторы клеток детрузора. Парасимпатические нервные окончания в нервно-мышечных синапсах и парасимпатических ганглиях тоже имеют холинорецепторы; возбуждение этих рецепторов на нервных окончаниях может усиливать (через рецепторы М1) или подавлять (через рецепторы М4) высвобождение медиаторов в зависимости от интенсивности нейронного возбуждения. Основной нехолинергический медиатор – это АТФ, который активирует внутриклеточную пуринергическую систему через возбуждение P2X-рецепторов и тоже способствует сокращению детрузора. Парасимпатические волокна вызывают расслабление ГМК уретры путем высвобождения оксида азота (NO). Аксоны соматических двигательных нейронов передних рогов крестцовых сегментов S2–S4 (ядро Онуфа) проходят в срамном нерве и иннервируют поперечнополосатые мышцы уретрального сфинктера. Нейроны более медиально расположенного моторного ядра на том же уровне позвоночника иннервируют мускулатуру тазового дна.

Афферентные пути нижних мочевыводящих путей состоят из цепочек чувствительных нейронов. Первые нейроны, располагающиеся в спинальных ганглиях на уровне S2–S4 и T11–L2, реагируют на пассивное растяжение и активное сокращение мышц МП и передают эту информацию на нейроны второго и третьего порядка. Эти нейроны обеспечивают координированную работу спинальных рефлексов и восходят к вышележащим структурам головного мозга, контролирующих фазы накопления и опорожнения МП. Наиболее важные афферентные волокна от мочевого пузыря идут в составе тазового нерва, тогда как чувствительность от шейки МП и уретры передается по срамным и подчревным нервам. Афферентные волокна этих нервов состоят из миелинизированных (Аδ) и немиелинизированных (С) аксонов. Aδ-волокна передают информацию о наполнении мочевого пузыря. С-волокна нечувствительны к изменению объема мочевого пузыря в физиологических условиях, поэтому называются «тихими». Они реагируют главным образом на патологические стимулы, такие как химическое раздражение или охлаждение.

Одни спинномозговые промежуточные нейроны посылают восходящие волокна к определенным областям моста и среднего мозга, участвующим в мочеиспускании. Другие промежуточные нейроны передают информацию из нижних мочевыводящих путей в структуры переднего мозга, включая таламус и гипоталамус. Спиноталамический и спиногипоталамический тракты, хотя и не играют главную роль в мочеиспускании, но могут включаться в сознательный контроль полноты мочевого пузыря. Чувствительные зоны коры головного мозга через спиноталамический тракт информируются о состоянии наполнения МП. В этом проявляется деятельность мостового центра мочеиспускания (МЦМ) и его нисходящих спинномозговых двигательных путей. Впервые центр управления мочеиспусканием был открыт в дорсальной части моста Баррингтоном в 1925 г. и с тех пор называется мостовым центром мочеиспускания, или ядром Баррингтона. МЦМ располагается в области покрышки моста. Нейроны МЦМ имеют нисходящие возбуждающие синаптические контакты с клетками парасимпатических преганглионарных мотонейронов, иннервирующих постганглионарные клетки мочевого пузыря. Электрическая и химическая стимуляция МЦМ в эксперименте инициирует сокращение мускулатуры мочевого пузыря и расслабляет сфинктер уретры, имитируя нормальное мочеиспускание. Цикл рефлекса мочеиспускания состоит из трех фаз, контролируемых различными центральными механизмами: 1) фазы реализации безопасной среды (для начала мочеиспускания человеку необходимо осознание, что окружающие обстановка комфортна); 2) фазы релаксации уретрального сфинктера; 3) фазы сокращения детрузора. Процесс нормального мочеиспускания невозможен без какой-либо из этих фаз. МЦМ служит командным центром мочеиспускания, который контролирует последовательное переключение фазы расслабления уретрального сфинк­тера на фазу сокращения детрузора.

Роль структур Варолиева моста – мостового центра удержания мочи (МЦУ) и его нисходящих спинномозговых двигательных путей – заключается в расслаблении детрузора и сокращении уретрального сфинктера. МЦУ располагается вентролатеральней МЦМ. Синапсы волокон МЦУ возбуждают ядро Онуфа в крестцовых сегментах спинного мозга, повышая таким образом тонус сфинктера уретры. Стимуляция области МЦУ останавливает мочеиспускание, возбуждает мышцы тазового дна и сокращает уретральный сфинктер. Наоборот, двусторонние поражения МЦУ вызывают недержание мочи, чрезмерную детрузорную активность, невозможность сохранения мочи в пузыре и снижение тонуса уретрального сфинктера. На сегодняшний день нет анатомических доказательств связи между МЦУ и МЦМ; было высказано предположение, что эти центры функционально независимы. Тем не менее доказано, что ядро Баррингтона ответственно за контроль парасимпатического центра мочеиспускания. При его поражении возникают эпизоды императивного недержания мочи, недержание при шуме воды, возможна задержка мочеиспускания. Сторожевой центр мочеиспускания осуществляет контроль симпатических вставочных интернейронов спинного мозга.

Наиболее частые урологические симптомы поражения кортикальных областей головного мозга – это поллакиурия и ургентное недержание мочи. В связи с этим Andrew J. и Nathan P.W. выдвинули гипотезу, что отсоединение лобной или передней поясной извилины от гипоталамуса приводит к непроизвольному началу мочеиспускания [3]. Действительно, префронтальная кора головного мозга человека и передняя поясная извилина активируются во время мочеиспускания [4]. Правая поясная извилина ответственна за эмоциональное ощущение позыва. Ее поражение способствует крат­ковременной задержке мочи, ощущению неполного опорожнения мочевого пузыря, отсутствию и/или ослаблению ощущения позыва к мочеиспусканию. Левая поясная извилина также определяет эмоциональное ощущение позыва, но при ее поражении позывы носят императивный характер. Нижняя лобная извилина осуществляет анализ импульсов от мочевого пузыря, при ее поражении наблюдают учащенное дневное мочеиспускание. Островок Рейля определяет сокращение детрузора, его повреждение влечет за собой необходимость напряжения брюшного пресса в начале и/ или продолжения мочеиспускания и вялую струю мочи. Прецентральная извилина определяет произвольное сокращение мышц тазового дна, а при повреждении вызывает необходимость расслабления мышц промежности для начала мочеиспускания.

Существует ряд исследований о том, что мозжечок и базальные ганглии оказывают в основном ингибирующее действие на МП. Мозжечковая патология приводит к увеличению частоты моче­испускания и ургентному недержанию мочи. Кора мозжечка ответственна за удержание позы во время мочеиспускания. При ее поражении могут наблюдаться затруднение начала, необходимость расслабления мышц промежности для начала, длительное ожидание перед началом, а также мочеиспускание сидя у мужчин. Симптомы ГАМП также встречаются при болезни Паркинсона. Поскольку нет прямых связей мозжечка и базальных ганглий с МЦМ, их ингибирующее влияние, вероятно, осуществляется косвенно, через структуры переднего и среднего мозга. Множественные поражения структур головного мозга могут обусловливать ноктурию при учащенном дневном мочеиспускании.

Если вернуться к нейронам спинного мозга, то следует помнить, что сакральный (парасимпатический) центр мочеиспускания ответственен за сокращение детрузора, а его поражение требует от пациента использования приема Креда – надав­ливания над лоном для начала мочеиспускания. При этом позыв сопровождается ощущением давления или распирания над лоном. Симпатические вставочные интернейроны спинного мозга Т10–Л1 ответственны за расслабление детрузора для накопления мочи и сокращение уретрального сфинктера для ее удержания. Их поражение обусловливает затрудненное начало мочеиспускания при императивном позыве, неоднократные прерывания струи.

Ядро Онуфровича S1–S3 обеспечивает сокращение уретрального сфинктера (удержание мочи, начало мочеиспускания), при его поражении возникает необходимость расслабления мышц промежности для начала мочеиспускания.

ДИАГНОСТИКА И ТЕРАПИЯ НАРУШЕНИЙ МОЧЕИСПУСКАНИЯ НА ФОНЕ COVID-НЕЙРОИНФЕКЦИИ: ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ

Нет сомнений в том, что важное значение в диагностике нарушений мочеиспускания имеет изучение анамнеза. С одной стороны, сущность получаемой информации носит вдвойне субъективный характер, поскольку происходит субъективная оценка врачом субъективных ощущений пациента. Однако, не следует забывать о необходимости индивидуального подхода к диагностике с учетом особенностей каждого пациента. Так, неврологами были выявлены характерные анамнестические данные у женщин с ГАМП [5]: смерть близких (57%), эпизод депрессии, потребовавший специального лечения (57%), длительные служебные неприятности (37,5%), ошибочная диагностика заболеваний органов мочеполовой системы (18,7%), эпизоды необходимости длительного сдерживания мочеиспускания и удержания мочи в связи с чувством стыда и неудобства (15,6%). Все эти факторы следует активно выявлять как предпосылки возникновения и развития ГАМП при первом же общении с больной.

У мужчин нарушения мочеиспускания в большинстве случаев врачи стремятся ассоциировать с проявлениями инфравезикальной обструкции и ограничиваются анализом результатов анкеты IPSS, что может приводить к диагностическим ошибкам.

Выявление и подтверждение проявлений COVID-нейроинфекции как причины расстройств мочеиспускания требует соответствующей терапии, которая должна осуществляться только совместно урологом и неврологом и на этапе терапии, и на этапе реабилитации. Список возможных медикаментозных воздействий при этом достаточно обширен:

• М-холиноблокаторы;
• альфа-адреноблокаторы;
• комбинация М-холиноблокаторов и альфа-адреноблокаторов;
• бета-адреноблокаторы, бета-адреномиметики;
• альфа-адреномиметики;
• ингибиторы синтеза простагландинов;
• аналоги вазопрессина;
• донаторы NO (ингибиторы ФДЭ-5);
• спазмолитики;
• блокаторы кальциевых каналов;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина;
• агонисты гамма-аминомасляной кислоты;
• ингибиторы ванилоидных рецепторов;
• блокаторы опиоидных рецепторов;
• блокаторы пуринергических рецепторов.
• эстрогены.

ПОДХОДЫ К ВЫБОРУ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРА

Антихолинергические препараты – первые из наиболее распространенных и успешно применяемых средств для коррекции детрузорной гиперактивности. Они эффективны для лечения больных как с идиопатической, так и нейрогенной детрузорной гиперактивностью. Средства этой группы применяются для уменьшения выраженности детрузорной гиперактивности и увеличения накопительной способности мочевого пузыря. При лечении пациентов с неврологическими поражениями могут потребоваться более высокие дозы, чем при лечении идиопатической детрузорной гиперактивности. Уровень доказательности 1а и степень рекомендаций А имеют толтеродин, троспиум, солифенацин, дарифенацин и оксибутинин [6].

Перефразируя известное утверждение, можно сказать, что холиноблокаторы имеют во многом аналогичный механизм действия, сходные показания и противопоказания и относительно небольшие индивидуальные особенности, которые и являются критериями их назначения различным пациентам. Эффективность и переносимость препаратов этого класса сравнимы, а диапазон терапевтических доз хорошо разработан. Побочные эффекты холиноблокаторов могут быть различными вследствие неодинаковой селективности к мускариновым рецепторам, химической структуры, степени проникновения через ГЭБ, фармакокинетики и метаболизма. Холиноблокаторы в комбинации с локальными эстрогенами служат терапией первой линии у женщин с императивными нарушениями мочеиспускания и/или ГАМП. Однако из-за их нежелательных явлений в настоящее время используют β-адреномиметики (мирабегрон), стимулирующие β-адренорецепторы уротелия, что приводит к расслаблению детрузора.

Единственным М-холиноблокатором, не проникающим через ГЭБ, является четвертичный амин троспия хлорид, обладающий высокой гидрофильностью. Остальные представители этой группы как третичные амины высоко липофильны и проникают через ГЭБ. Троспия хлорид обладает максимальным сродством к М-холинорецепторам (от 9,0 до 9,3), тогда как сродство остальных М-холиноблокаторов варьирует от 7,7 (толтеродин) до 9,1 (дарифенацин) [7]. Выделение в неизмененном виде с мочой для оксибутинина составляет 0,1%, для толтеродина – менее 1%, для солифенацина – 11%, тогда как для троспия хлорида – более 80%; это обеспечивает не только системное, но и местное его влияние на нижние мочевые пути.

В отличие от других средств, фармакокинетика троспия хлорида не связана с системой цитохрома Р450, образованием метаболитов с антихолинергическим эффектом и лекарственным взаимодействием с метаболизмом вообще. Его отличают не только прямой спазмолитический эффект, но и быстрое достижение максимальной концентрации в плазме крови (4–6 ч), адекватное время полувыведения (5–15 ч) и отсутствие печеночного метаболизма. Гидрофильность (водорастворимость) троспия хлорида максимальна и составляет 500мг/мл [8], тогда как для остальных М-хоиноблокаторов она не выше 12 мг/мл (толтеродин). Липофильность (жирорастворимость) троспия хлорида минимальна [9], что, как уже отмечалось, препятствует его проникновению через ГЭБ. Это, в свою очередь, обеспечивает минимизацию развития таких побочных эффектов, как сухость во рту (10–35%) запоры (1–14%). Частота нежелательных явлений, связанных с центральной нервной системой (ощущение спутанности, головокружение, сонливость, головную боль, повышенную возбудимость, галлюцинации и парестезии), на фоне приема троспия хлорида составляет менее 2% [10, 11].

Троспия хлорид не влияет на результаты тестирования памяти и не обнаруживается в центральной нервной системе пожилых пациентов с ГАМП [12]. Топографическая количественная электроэнцефалография молодых здоровых добровольцев показала статистически значимое снижение α-активности головного мозга после приема оксибутинина и отсутствие изменений после внутривенного и перорального применения троспия хлорида [13]. Троспия хлорид не имеет различий с плацебо по влиянию на структуру сна, в отличие от оксибутинина, который достоверно ее нарушает (p <0,05) [14]. Число ошибок при вождении автомобиля на фоне приеме троспия хлорида (Спазмекс) не превышает результатов теста, полученных при приеме плацебо [15].

Троспия хлорид (Спазмекс) имеет самую большую среди аналогов доказательную базу. Его терапевтическое действие начинает проявляться уже на первой неделе приема, тогда как у толтерадин – на второй, у дарифенацин – на третьей, а у оксибутинина и солифенацина – лишь спустя 1 мес от начала использования [16]. Спазмекс – единственный М-холинолитик, дозу которого можно увеличивать до 90 мг/сут без ущерба безопасности терапии при недостаточной эффективности более низких доз этого препарата или других М-холинолитиков. Переносимость высоких доз Спазмекса была оценена в исследовании «РЕСУРС» (34 центра России, 669 пациентов с идиопатической и 324 нейрогенной формами ГАМП) [17]. Отметим, что у неврологических больных стандартная доза троспия хлорида составляет 45 мг, однако хорошая переносимость позволяет увеличивать дозу для достижения оптимального терапевтического эффекта до 60–90 мг/ сут. При увеличении дозы препарата прямой пропорциональной зависимости с развитием клинического эффекта не существует. Подбор дозы троспия хлорида больным с нейрогенной детрузорной гиперактивностью для получения максимального терапевтического эффекта необходимо проводить индивидуально.

КОРОНАВИРУС И МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ: ВОПРОСЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Как мы уже указывали, классическими входными воротами для SARS-CoV-2 служат эпителиальные клетки верхних дыхательных путей, желудка и кишечника. Наличие на их поверхности рецепторов АПФ2, а также клеточной ТСП2 обеспечивает связывание вируса с АПФ2 и активацию вирусного S-протеина, что является необходимыми условиями для проникновения вируса через клеточную мембрану. Несмотря на достаточно большое количество рецепторов АПФ2 в уротелии, точные механизмы воздействия SARS-CoV-2 на мочевой пузырь пока неизвестны. Доказана роль этого вируса в запуске реакций оксидативного стресса, открывающая достаточные перспективы для применения комплексной антиоксидантной терапии.

Существует известная профессиональная поговорка урологов: «Моча – всё для врача». Важной находкой стало выделение вируса SARS-CoV-2 с мочой. На сегодня имеются 2 основных предположения на этот счет: а) вирус попадает в мочу с кровью при повреждении почечных канальцев вследствие «цитокинового шторма»; б) вирус выделяется в мочу непосредственно из клеток уротелия, обладающих большим количеством рецепторов АПФ2 в проксимальных извитых канальцах почек [18]. Однако наличие вирусной РНК в моче не всегда сопровождалось клиническими симптомами поражения мочевыводящих путей [19, 20].

Исследователи из Медицинского университета Гуанчжоу (Китай) сообщили, что они выделили SARS-CoV-2 из мочи пациента с COVID-19. В более ранних сообщениях об идентификации SARS-CoV-2 в различных жидкостях организма отмечался лишь факт выявления РНК коронавируса с помощью ПЦР-тестирования. Однако в работе Sun J. et al. [21] исследователи проверили и подтвердили, что выделенный ими коронавирус был способен заражать клетки. В связи с этим авторы указали на необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности во избежание передачи инфекции с мочой.

В другом, более крупном исследовании авторы проверили 72 образца мочи больных COVID-19 на коронавирус и обнаружили, что ни один тест не дал положительного результата. Таким образом, одного сообщения о случаях заражения клеток вирусом из мочи недостаточно, чтобы изменить клинические представления о COVID-19, особенно учитывая противоречивые данные более крупного исследования [22].

НЕСКОЛЬКО СЛОВ О ПРИНЦИПАХ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ

Инфекционный процесс – это динамика патологических изменений организма в связи с инфекцией (адаптация возбудителя, его регионарная локализация, размножение, иногда гематогенная диссеминация, интоксикация организма продуктами его жизнедеятельности и распада, возникновение вторичных инфекционно-воспалительных очагов в паренхиматозных и других органах, иногда септицемия и др.). Наряду с нарушениями функций организма и его естественными защитными реакциями (нейрорефлекторными, гуморальными), инфекционный процесс составляет патогенетическую основу инфекционной болезни с клиническими, функциональными и морфологическими признаками нарушения здоровья. Эта возможность реализуется в конкретных условиях индивидуально в зависимости от количества и вирулентности возбудителя, возможностей защитных функций внутренней среды организма, его естественной резистентности, иммунитета и др. Приведенные фундаментальные положения должны быть приложены каждым практикующим врачом к конкретным проявлениям заболевания.

Глобальный план действий по борьбе с растущей проблемой устойчивости к антибиотикам и другим противомикробным лекарственным средствам были одобрены на 68-й сессии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в мае 2015 г. Одна из ключевых целей этого плана – повысить осведомленность и понимание широким кругом врачей рационального подхода к назначению противомикробных препаратов. Согласно предложениям ВОЗ, любой антимикробный препарат следует назначать только при наличии обоснованных показаний – документированной или предполагаемой бактериальной инфекции. Оптимальный режим антибактериальной терапии должен соответствовать фармакокинетике и фармакодинамике антибиотика: назначение адекватного препарата в адекватной дозе при планируемой адекватной длительности терапии. Каждому интернисту следует учитывать, что антибактериальная терапия должна быть деэскалационной. Это значит, что стартовый режим эмпирической антибиотикотерапии может и должен осуществляться наиболее мощным и современным препаратом широкого спектра действия в соответствии с кругом возможных микробных возбудителей и региональными особенностями чувствительности микрофлоры. При этом антибиотики широкого спектра действия ни в коем случае не должны служить «последним резервом». Мощный старт изначально адекватной терапии с учетом функции почек и печени обеспечивает перекрытие необходимого спектра чувствительности возбудителей. В дальнейшем при получении результатов бактериологического исследования мочи и чувствительности микрофлоры можно перейти в режим целенаправленной антибактериальной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Клинические проявления COVID-19 преимущественно представлены симптомами поражения дыхательной системы, но при этом следует уделять особое внимание урогенитальным проявлениям и/или осложнениям. Это имеет в том числе доказанное прогностическое значение и помогает правильно оценить тяжесть течения заболевания. Пациенты с хронической болезнью почек подвергаются повышенному риску тяжелой инфекции, а острая почечная недостаточность ассоциируется с высокой смертностью. Нет сомнений в том, что выбор лекарственного препарата (в нашем рассмотренном примере – М-холиноблокатора) должен осуществляться исходя из максимального позитивного лечебного результата при минимальных нежелательных побочных эффектах. Спазмекс, как мы постарались показать, имеет важные преимущества, которые непременно следует учитывать при назначении терапии больным с нарушениями функции нижних мочевыводящих путей, в том числе и как неврологических осложнений COVID-19.