Роль кетонемии, индуцированной приемом ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа: от энергообмена к кардиопротекции


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2021.10.94-109

В.В. Салухов, Ю.Ш. Халимов, Д.В. Черкашин, Д.В. Кадин

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны РФ, г. Санкт-Петербург
Аннотация. Кетонемия – один из факторов, предположительно ответственных за улучшение сердечно-сосудистых исходов в исследованиях ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2). Цель настоящего обзора – сопоставить традиционные и современные представления об особенностях энергообмена миокарда в норме и патологии, возможностях метаболической поддержки сердца при сердечной недостаточности (ХСН), физиологии кетогенеза, роли кетоновых тел в организме и влиянии кетонов на различные патологические процессы. Проанализирована роль субстратных сдвигов окислительного фосфорилирования в развитии ХСН, рассмотрены механизмы действия существующих препаратов для оптимизации метаболизма поврежденного миокарда. Представлены основные этапы метаболизма кетоновых тел c освещением их влияния на энергообмен и функциональное состояние здорового и больного сердца, раскрыты последние достижения в изучении регуляторных функций кетонов на системном и клеточном уровнях, дана краткая характеристика роли кетоновых тел в метаболизме головного мозга, освещены новые взгляды на механизмы опосредованной кетонами нейропротекции. Приведены актуальные данные относительно механизмов влияния иНГЛТ-2 на течение кардиоваскулярных заболеваний и особенностей вызываемой ими кетонемии.
Ключевые слова: кетоновые тела, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, энергетический обмен, сердечная недостаточность
Полный текст статьи доступен
в "Библиотеке Врача"

Литература


  1. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M. et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373(22): 2117–28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720.

  2. Салухов В.В., Демидова Т.Ю. Эмпаглифлозин как новая стратегия управления исходами у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким кардиоваскулярным риском. Сахарный диабет. 2016; 6: 494–510.

  3. Stanley W.C., Recchia F.A., Lopaschuk G.D. Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart. Physiol Rev. 2005; 85(3): 1093–129. doi: 10.1152/physrev.00006.2004.

  4. Scarpulla R.C. Nuclear control of respiratory chain expression by nuclear respiratory factors and PGC-1-related coactivator. Ann N Y Acad Sci. 2008; 1147: 321–34. doi: 10.1196/annals.1427.006.

  5. Kerner J., Hoppel C. Fatty acid import into mitochondria. Biochim Biophys Acta. 2000; 1486(1): 1–17. doi: 10.1016/s1388-1981(00)00044-5.

  6. Hue L., Beauloye C., Bertrand L. et al. New targets of AMP-activated protein kinase. Biochem Soc Trans. 2003; 31(Pt 1): 213–15. doi: 10.1042/bst0310213.

  7. Kusuoka H., Marban E. Mechanism of the diastolic dysfunction induced by glycolytic inhibition. Does adenosine triphosphate derived from glycolysis play a favored role in cellular Ca2+ homeostasis in ferret myocardium? J Clin Invest. 1994; 93(3): 1216–23. doi: 10.1172/JCI117075.

  8. Mjos O.D. Effect of free fatty acids on myocardial function and oxygen consumption in intact dogs. J Clin Invest. 1971; 50(7): 1386–89. doi: 10.1172/JCI106621.

  9. Korvald C., Elvenes O.P., Myrmel T. Myocardial substrate metabolism influences left ventricular energetics in vivo. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000; 278(4): H1345–51. doi: 10.1152/ajpheart.2000.278.4.H1345.

  10. Мохова Е.Н., Старков А.А., Бобылева В.А. Разобщение окислительного фосфорилирования жирными кислотами в митохондриях печени и мышц. Биохимия. 1993; 10: 1513–1522.

  11. Neubauer S., Horn M., Cramer M. et al. Myocardial phosphocreatine-to-ATP ratio is a predictor of mortality in patients with dilated cardiomyopathy. Circulation. 1997; 96(7): 2190–96. doi: 10.1161/01.cir.96.7.2190.

  12. Casademont J., Miro O. Electron transport chain defects in heart failure. Heart Fail Rev. 2002; 7(2): 131–39. doi: 10.1023/a:1015372407647.

  13. Sack M.N., Rader T.A., Park S. et al. Fatty acid oxidation enzyme gene expression is downregulated in the failing heart. Circulation. 1996; 94(11): 2837–42. doi: 10.1161/01.cir.94.11.2837.

  14. Taegtmeyer H., Sen S., Vela D. Return to the fetal gene program: a suggested metabolic link to gene expression in the heart. Ann N Y Acad Sci. 2010; 1188: 191–98. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.05100.x.

  15. Heggermont W.A., Papageorgiou A.-P., Heymans S., van Bilsen M. Metabolic support for the heart: Complementary therapy for heart failure? Eur J Heart Fail. 2016; 18(12): 1420–29. doi: 10.1002/ejhf.678.

  16. Wang X., Song C., Zhou X. et al. Mitochondria associated microRNA expression profiling of heart failure. BioMed Res Int. 2017; 2017: 4042509. doi: 10.1155/2017/4042509.

  17. Bertero T., Rezzonico R., Pottier N., Mari B. Impact of microRNAs in the cellular response to hypoxia. Int Rev Cell Mol Biol. 2017; 333: 91–158. doi: 10.1016/bs.ircmb.2017.03.006.

  18. Lopaschuk G.D. Metabolic modulators in heart disease: Past, present, and future. Can J Cardiol. 2017; 33(7): 838–49. doi: 10.1016/j.cjca.2016.12.013.Zhabyeyev P., Gandhi M., Mori J. et al. Pressure-overload-induced heart failure induces a selective reduction in glucose oxidation at physiological afterload. Cardiovasc Res. 2013; 97(4): 676–85. doi: 10.1093/cvr/cvs424.

  19. Zhabyeyev P., Gandhi M., Mori J. et al. Pressure-overload-induced heart failure induces a selective reduction in glucose oxidation at physiological afterload. Cardiovasc Res. 2013; 97(4): 676–85. doi: 10.1093/cvr/cvs424.

  20. Nelson D.L., Cox M. Lehninger principles of biochemistry: International edition. New York: WH Freeman. 2017; 1328 pp. ISBN-13: 978-1-4641-2611-6; ISBN: 1-4641-2611-9.

  21. Масловская А.А. Механизм развития кетоза при сахарном диабете и голодании. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2012; 3: 8–10.

  22. Cotter D.G., Schugar R.C., Wentz A.E. et al. Successful adaptation to ketosis by mice with tissue-specific deficiency of ketone body oxidation. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013; 304(4): E363–74. doi: 10.1152/ajpendo.00547.2012.

  23. Puchalska P., Crawford P.A. Multi-dimensional roles of ketone bodies in fuel metabolism, signaling, and therapeutics. Cell Metab. 2017; 25(2): 262–84. doi: 10.1016/j.cmet.2016.12.022.

  24. Veech R.L. The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004; 70(3): 309–19. doi: 10.1016/j.plefa.2003.09.007.

  25. Stanley W.C., Meadows S.R., Kivilo K.M. et al. Beta-hydroxybutyrate inhibits myocardial fatty acid oxidation in vivo independent of changes in malonyl-CoA content. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003; 285(4): H1626–31. doi: 10.1152/ajpheart.00332.2003.

  26. Aubert G., Martin O.J., Horton J.L. et al. The failing heart relies on ketone bodies as a fuel. Circulation. 2016; 133(8): 698–705. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017355.

  27. Lommi J., Kupari M., Yki-Järvinen H. Free fatty acid kinetics and oxidation in congestive heart failure. Am J Cardiol. 1998; 81(1): 45–50. doi: 10.1016/s0002-9149(97)00804-7.

  28. Zordoky B.N., Sung M.M., Ezekowitz J. et al. Metabolomic fingerprint of heart failure with preserved ejection fraction. PloS One. 2015; 10(5): e0124844. doi: 10.1371/journal.pone.0124844.

  29. Bedi K.C., Snyder N.W., Brandimarto J. et al. Evidence for intramyocardial disruption of lipid metabolism and increased myocardial ketone utilization in advanced human heart failure. Circulation. 2016; 133(8): 706–16. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017545.

  30. Horton J.L., Davidson M.T., Kurishima C. et al. The failing heart utilizes 3-hydroxybutyrate as a metabolic stress defense. JCI Insight. 2019; 4(4): e124079. doi: 10.1172/jci.insight.124079.

  31. Gormsen L.C., Svart M., Thomsen H.H. et al. Ketone body infusion with 3-hydroxybutyrate reduces myocardial glucose uptake and increases blood flow in humans: A positron emission tomography study. J Am Heart Assoc. 2017; 6(3): e005066. doi: 10.1161/JAHA.116.005066.

  32. Tunaru S., Kero J., Schaub A. et al. PUMA-G and HM74 are receptors for nicotinic acid and mediate its anti-lipolytic effect. Nat Med. 2003;9(3):352-355. doi:10.1038/nm824

  33. Graff E.C., Fang H., Wanders D., Judd R.L. Anti-inflammatory effects of the hydroxycarboxylic acid receptor 2. Metabolism. 2016; 65(2): 102–13. doi: 10.1016/j.metabol.2015.10.001.

  34. Newman J.C., Verdin E. β-hydroxybutyrate: A signaling metabolite. Annu Rev Nutr. 2017; 37(1): 51–76. doi: 10.1146/annurev-nutr-071816-064916.

  35. Jeong M.Y., Lin Y.H., Wennersten S.A. et al. Histone deacetylase activity governs diastolic dysfunction through a nongenomic mechanism. Sci Transl Med. 2018; 10(427): eaao0144. doi: 10.1126/scitranslmed.aao0144.

  36. Goldberg E.L., Shchukina I., Asher J.L. et al. Ketogenesis activates metabolically protective γδ T cells in visceral adipose tissue. Nat Metab. 2020; 2(1): 50–61. doi: 10.1038/s42255-019-0160-6.

  37. Maalouf M., Rho J.M., Mattson M.P. The neuroprotective properties of calorie restriction, the ketogenic diet, and ketone bodies. Brain Res Rev. 2009; 59(2): 293–315. doi: 10.1016/j.brainresrev.2008.09.002.

  38. Cahill G.F. Fuel metabolism in starvation. Annu Rev Nutr. 2006; 26: 1–22. doi: 10.1146/annurev.nutr.26.061505.111258.

  39. Minlebaev M., Khazipov R. Antiepileptic effects of endogenous beta-hydroxybutyrate in suckling infant rats. Epilepsy Res. 2011; 95(1–2): 100–09. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2011.03.003.

  40. Fedorovich S.V., Voronina P.P., Waseem T.V. Ketogenic diet versus ketoacidosis: what determines the influence of ketone bodies on neurons? Neural Regen Res. 2018; 13(12): 2060–63. doi: 10.4103/1673-5374.241442.

  41. Simeone T.A., Matthews S.A., Samson K.K., Simeone K.A. Regulation of brain PPARgamma2 contributes to ketogenic diet anti-seizure efficacy. Exp Neurol. 2017; 287(Pt 1): 54–64. doi: 10.1016/j.expneurol.2016.08.006.

  42. Wu Y., Gong Y., Luan Y. et al. BHBA treatment improves cognitive function by targeting pleiotropic mechanisms in transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. FASEB J Off Publ Fed Am Soc Exp Biol. 2020; 34(1): 1412–29. doi: 10.1096/fj.201901984R.

  43. Fan Q., Niu Z., Ma L. Meta-analysis of trimetazidine treatment for cardiomyopathy. Biosci Rep. 2018; 38(3): BSR20171583. doi: 10.1042/BSR20171583.

  44. MacInnes A., Fairman D.A., Binding P. et al. The antianginal agent trimetazidine does not exert its functional benefit via inhibition of mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res. 2003; 93(3): e26–32. doi: 10.1161/01.RES.0000086943.72932.71.

  45. Vickers A.E.M. Characterization of hepatic mitochondrial injury induced by fatty acid oxidation inhibitors. Toxicol Pathol. 2009; 37(1): 78–88. doi: 10.1177/0192623308329285.

  46. Салухов В.В., Котова М.Е. Основные эффекты, вызываемые ингибиторами SGLT2 у больных сахарным диабетом типа 2, и механизмы, которые их определяют. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019; 3: 61–74.

  47. Abdelmalak M., Lew A., Ramezani R. et al. Long-term safety of dichloroacetate in congenital lactic acidosis. Mol Genet Metab. 2013; 109(2): 139–43. doi: 10.1016/j.ymgme.2013.03.019.

  48. Шестакова М.В., Бойцов С.А., Драпкина О.М. с соавт. Резолюция промежуточного совещания экспертного совета по результатам исследования Empa-Reg Outcome. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016; 2: 186–190.

  49. Салухов В.В., Халимов Ю.Ш., Шустов С.Б., Кадин Д.В. Снижение кардиоваскулярного риска у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: обзор основных стратегий и клинических исследований. Сахарный диабет. 2018; 3: 193–205.

  50. Ferrannini E., Muscelli E., Frascerra S. et al. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients. J Clin Invest. 2014; 124(2): 499–508. doi: 10.1172/JCI72227.

  51. Ferrannini E., Mark M., Mayoux E. CV protection in the EMPA-REG OUTCOME trial: A «thrifty substrate» hypothesis. Diabetes Care. 2016; 39(7): 1108–14. doi: 10.2337/dc16-0330.

  52. Салухов В.В., Котова М.Е., Максим О.В. с соавт. Влияние ингибитора натрий-глюкозного котранспортера эмпаглифлозина на некоторые клинико-лабораторные показатели сердечно- сосудистой системы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском. Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2018; 4: 636–662.

  53. Ferrannini E., Baldi S., Frascerra S. et al. Shift to fatty substrate utilization in response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in subjects without diabetes and patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2016; 65(5): 1190–95. doi: 10.2337/db15-1356.

  54. Ferrannini E., Baldi S., Frascerra S. et al. Renal handling of ketones in response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2017; 40(6): 771–76. doi: 10.2337/dc16-2724.

  55. Шаронова Л.А., Вербовой А.Ф. Место глифлозинов в управлении сахарным диабетом 2 типа. Фарматека. 2019; 4: 105–110.

  56. Byrne N.J., Matsumura N., Maayah Z.H. et al. Empagliflozin blunts worsening cardiac dysfunction associated with reduced NLRP3 (nucleotide-binding domain-like receptor protein 3) inflammasome activation in heart failure. Circ Heart Fail. 2020; 13(1): e006277. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.119.006277.

  57. Abdurrachim D., Manders E., Nicolay K. et al. Single dose of empagliflozin increases in vivo cardiac energy status in diabetic db/db mice. Cardiovasc Res. 2018; 114(14): 1843–44. doi: 10.1093/cvr/cvy246.

  58. Kanikarla-Marie P., Jain S.K. Hyperketonemia (acetoacetate) upregulates NADPH oxidase 4 and elevates oxidative stress, ICAM-1, and monocyte adhesivity in endothelial cells. Cell Physiol Biochem Int J Exp Cell Physiol Biochem Pharmacol. 2015; 35(1): 364–73. doi: 10.1159/000369702.

  59. Al Jobori H., Daniele G., Adams J. et al. Determinants of the increase in ketone concentration during SGLT2 inhibition in NGT, IFG and T2DM patients. Diabetes Obes Metab. 2017; 19(6): 809–13. doi: 10.1111/dom.12881.

  60. Nishimura R., Tanaka Y., Koiwai K. et al. Effect of empagliflozin on free fatty acids and ketone bodies in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: A randomized controlled trial. Adv Ther. 2019; 36(10): 2769–82. doi: 10.1007/s12325-019-01045-x.

  61. Weyer C., Vozarova B., Ravussin E., Tataranni P.A. Changes in energy metabolism in response to 48 h of overfeeding and fasting in Caucasians and Pima Indians. Int J Obes Relat Metab Disord J Int Assoc Study Obes. 2001; 25(5): 593–600. doi: 10.1038/sj.ijo.0801610.

  62. Reinhardt M., Thearle M.S., Ibrahim M. et al. A human thrifty phenotype associated with less weight loss during caloric restriction. Diabetes. 2015; 64(8): 2859–67. doi: 10.2337/db14-1881.

  63. Piaggi P., Vinales K.L., Basolo A. et al. Energy expenditure in the etiology of human obesity: spendthrift and thrifty metabolic phenotypes and energy-sensing mechanisms. J Endocrinol Invest. 2018; 41(1): 83–89. doi: 10.1007/s40618-017-0732-9.

  64. Chakravarthy M.V., Booth F.W. Eating, exercise, and «thrifty» genotypes: connecting the dots toward an evolutionary understanding of modern chronic diseases. J Appl Physiol. 2004; 96(1): 3–10. doi: 10.1152/japplphysiol.00757.2003.

  65. Kratzer J.T., Lanaspa M.A., Murphy M.N. et al. Evolutionary history and metabolic insights of ancient mammalian uricases. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111(10): 3763–68. doi: 10.1073/pnas.1320393111.

  66. Freese J., Klement R.J., Ruiz-Nunez B. et al. The sedentary (r)evolution: Have we lost our metabolic flexibility? F1000Research. 2017; 6: 1787. doi: 10.12688/f1000research.12724.2.

  67. de Cabo R., Mattson M.P. Effects of intermittent fasting on health, aging, and disease. N Engl J Med. 2019; 381(26): 2541–51. doi: 10.1056/NEJMra1905136.


Об авторах / Для корреспонденции

Владимир Владимирович Салухов, д.м.н., доцент, начальник 1-й кафедры и клиники (терапии усовершенствования врачей) им. академика Н.С. Молчанова ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны РФ. Адрес: 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж. Тел.: 8 (921) 658-72-56. E-mail: vlasaluk@yandex.ru. ORCID: 0000-0003-1851-0941. eLibrary SPIN: 4531-6011
Юрий Шакатович Халимов, д.м.н., профессор, начальник кафедры и клиники военно-полевой терапии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны РФ. Адрес: 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Боткинская, д. 17. E-mail: yushkha@gmail.com. ORCID: 0000-0002-7755-7275. eLibrary SPIN: 7315-6746
Дмитрий Викторович Черкашин, д.м.н., профессор, начальник кафедры и клиники военно-морской терапии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны РФ. Адрес: 198013, г. Санкт-Петербург, Загородный проспект, д. 47. E-mail: dm-cherk@yandex.ru. ORCID: 0000-0003-1363-6860. eLibrary SPIN: 621-881
Дмитрий Владимирович Кадин, к.м.н., старший преподаватель 1-й кафедры (терапии усовершенствования врачей) 1-й кафедры и клиники (терапии усовершенствования врачей) им. академика Н.С. Молчанова ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны РФ. Адрес: 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6Ж. E-mail: dkadin@yandex.ru. ORCID: 0000-0003-1228-1914. eLibrary SPIN: 9703-5576


Похожие статьи

К содержанию номера

Бионика Медиа