Длительная персистенция вируса SARS-CoV-2 в организме как возможный механизм патогенеза долгого COVID-19


DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.10.90-97

Л.З. Болиева, А.Г. Малявин, А.Б. Вялкова

1) ФГБОУ ВО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Владикавказ; 2) ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Аннотация. Термин «долгий COVID-19» обозначает состояние, при котором пациенты с новой коронавирусной инфекцией страдают от ее долгосрочных последствий, продолжающихся более 28 дней с начала заболевания. В настоящее время обсуждается ряд механизмов, оказывающих влияние на развитие long-COVID-19, в числе которых наиболее дискутабельным является возможность длительной персистенции вируса SARS-CoV-2 в организме. Имеющихся в настоящее время данных недостаточно, чтобы сделать окончательные выводы о персистенции SARS-CoV-2 в организме и ее роли в развитии долгого COVID-19, рецидивов и реинфекции. При этом нельзя полностью отрицать значение фактора персистенции в том, что у ряда больных, прежде всего иммунокомпроментированных пациентов, COVID-19 принимает затяжное рецидивирующее течение. В статье приводятся накопленные к настоящему времени данные о длительной персистенции SARS-CoV-2 после окончания острого периода COVID-19, потенциальных факторах риска персистирующего и затяжного рецидивирующего течения заболевания.

ВВЕДЕНИЕ

Термин «персистенция» вирусов был предложен в 1923 г. вирусологами Константином Левадити и Штефаном Николау для обозначения длительного сохранения вируса в организме хозяина.

Вирусы представляют собой инфекционные агенты, которые могут эволюционировать в организме хозяина для преодоления его иммунитета и поддержания хронического инфекционного процесса путем непрерывной репликации, создания латентного резервуара или интеграции в геном клетки-хозяина. В настоящее время доказана персистенция в организме человека вирусов кори, полиомиелита, клещевого энцефалита, ретровирусов, вирусов гепатитов В и С, герпесвирусов и многих других [1–5]. Описана персистенция в организме и ряда респираторных вирусов, включая коронавирусы SARS-CoV [6] и MERS-CoV [7].

Что касается SARS-CoV-2, то возможность его персистенции является предметом изучения практически с самого начала пандемии новой коронавирусной инфекции COVID-19. Сначала основной целью этих исследований была выработка рекомендаций по оптимальной продолжительности карантина для лиц с положительным результатом мазка из рото- и носоглотки на РНК SARS-CoV-2. Однако, когда стало очевидным, что у значительной части пациентов патологический процесс принимает затяжной характер, исследователей также заинтересовала роль возможной персистенции вируса в развитии долгого COVID-19 (long-COVID-19).

В одном из ранних исследований, проведенном Zhou F. et al. (2020) и включившем 191 госпитализированного пациента, среди которых 137 были выписаны, а 54 умерли в стационаре, средняя продолжительность выделения вируса у выживших пациентов составила 20 дней; при этом у умерших в стационаре больных вирус выделялся вплоть до летального исхода. Максимальный период выделения SARS-CoV-2 составил в этом исследовании 37 дней [8].

Сходные данные получены в ряде других исследований. Так, в работе Carmo А. et al. (2020) в группе из 94 пациентов средняя продолжительность положительного результата ПЦР-теста равнялась 32,55±9,6 дней [9]. Wang X. et al. (2020) включили в исследование 22 пациента с длительным (более 50 дней от начала заболевания) положительным результатом исследования на РНК SARS-CoV-2 в мазках из носоглотки. Все участники на момент включения были клинически здоровы. Процент положительных результатов ПЦР-теста составил 86,36% через 70 дней, 36,36% через 80, 4,55% через 100 дней от дебюта симптомов и 0% через 110 дней. Следует отметить, что авторам не удалось выделить сам вирус и оценить его цитопатические эффекты, что, скорее всего, было связано с низкой вирусной нагрузкой у всех пациентов. Авторы указывают на сниженное количество интерферон-продуцирующих NK-клеток и низкую нейтрализующую активность антител у данной категории больных как на возможную причину замедленного вирусного клиренса [10].

Еще в одной работе, также опубликованной в 2020 г., медиана продолжительности выделения вируса составила 31 день от начала заболевания, при минимальной продолжительности 18 дней и максимальной – 48 дней [11]. Vibholm L.K. et al. (2021) показали, что РНК SARS-CoV-2 может обнаруживаться в мазках со слизистой оболочки рото- и носоглотки вплоть до 105 дней после клинического выздоровления. Одновременно с длительной персистенцией у исследуемых обнаруживался более высокий уровень активности специфических CD8 T-лимфоцитов, что позволяет предположить продолжающуюся стимуляцию иммунного ответа в условиях персистенции вируса. Однако новых случаев COVID-19 среди 757 близких контактов этих 26 пациентов выявлено не было [12]. В свою очередь, в исследовании Salmon-Ceron D. et al. (2021) ПЦР-теста мазков из носоглотки на SARS-CoV-2 через 2 мес после начала заболевания был положительным у 11 из 43 пациентов, причем у 3 пациентов оставался положительным и через 3 мес от дебюта болезни [13].

Активное вовлечение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в патологический процесс при COVID-19 определяет значимость оценки передачи вируса через фекалии. В систематическом обзоре 37 исследований (364 пациента) получены данные об обнаружении вируса в 48,8% образцов кала. Более того, положительный результат ПЦР-теста образцов кала определялся достоверно дольше, чем положительный ПЦР-тест респираторных образцов (медиана – 19 дней против 14) [14]. В другом метаанализе более чем в половине образцов фекалий вирус обнаруживался в течение периода до 70 дней от начала заболевания и в течение 12,5–33 дней после того, как он уже не определялся в респираторных образцах. Жизнеспособный вирус SARS‐CoV‐2 был выделен у 6 из 17 (35%) пациентов [15].

В исследованиях Park S.K. et al. (2020) и Wu Y. et al. (2020) было продемонстрировано, что SARS-CoV-2 может выделяться с фекалиями до 50 дней от начала заболевания независимо от наличия или отсутствия у пациента симптомов со стороны ЖКТ [16, 17].

ВИРУЛЕНТНОСТЬ ДЛИТЕЛЬНО ПЕРСИСТИРУЮЩЕГО SARS-CoV-2

Длительное обнаружение РНК SARS-CoV-2 не является, однако, свидетельством сохранения его вирулентности. Установлено, что средний период, в течение которого дикий штамм SARS-CoV-2 сохраняет активность, составляет примерно 8 дней от начала заболевания [18, 19]. Van Kampen J.J.A. et al. (2021) установили, что вероятность выделения живого вируса из дыхательных путей в период более 2 нед от начала заболевания не превышает 5% [20]. В настоящее время имеется лишь одно сообщение о выделении живого вируса в мазке из носоглотки через 18 дней от начала заболевания, что подтверждает резкое снижение вирулентности SARS-CoV-2 после второй недели заболевания [21].

Исходя из вышеизложенного, становится все более очевидным, что при контактах с реконвалесцентами COVID-19 риск заражения для окружающих является незначительным. В одном из исследований у медицинских работников, имевших положительный тест в течение периода до 55 дней после появления симптомов, живой вирус в мазках из носо -и ротоглотки выделен не был [22]. В другом исследовании у 48 пациентов с положительным тестом на РНК SARS-CoV-2 более 14 дней от начала заболевания также не было выявлено живого вируса [23]. Однако есть единичные сообщения, в которых приводятся данные о возможности выделения живого вируса SARS-CoV-2 в различных биологических образцах через 15 дней и более от появления симптомов болезни [24].

Таким образом, очевидно, что период, в течение которого SARS-CoV-2 сохраняет свои инфекционные свойства, скорее всего, варьирует в зависимости от целого ряда факторов.

ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ПЕРСИСТЕНЦИИ ВИРУСА

Предположительно длительному выделению вируса могут способствовать несколько факторов. Одним из них ряд авторов считает тяжесть заболевания в остром периоде. Так, в одном исследовании было обнаружено, что у больных с тяжелым течением острого периода COVID-19 (21 день, 14–30 дней) медиана продолжительности обнаружения вируса в образцах из дыхательных путей оказалась значимо больше, чем у пациентов с легким течением болезни (14 дней, 10–21 день; p=0,04) [25]. Эти результаты коррелируют с данными о более длительном выделении вируса у пациентов, находившихся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), в сравнении с пациентами, госпитализированными в инфекционные отделения [26]. Кроме того, вирусная нагрузка у пациентов с тяжелым течением заболевания была значимо выше (по данным одного из исследований, в 60 раз), чем у пациентов с легким течением заболевания, что позволяет предположить прямую корреляцию между степенью этой нагрузки и тяжестью течения болезни [27].

Согласно ряду исследований, предполагаемыми предикторами длительного выделения из респираторного тракта SARS-CoV-2 с сохраненной активностью являются высокая вирусная нагрузка (>7 Log10 копий РНК/мл в образцах из дыхательных путей), отсутствие нейтрализующих антител, а также снижение иммунного ответа организма-хозяина, однако только в отношении первых двух из них были получены достоверные данные как о независимых факторах риска. Впрочем, соответствующие результаты получены у госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19, что ограничивает их экстраполяцию на популяцию в целом [19, 20]. В то же время в ретроспективном анализе данных негоспитализированных пациентов с COVID-19 (2021) Marks М. et al. продемонстрировали, что основным предиктором длительного сохранения вирулентности у этой категории больных была опять же высокая вирусная нагрузка [28]. В другом исследовании, включившем 113 госпитализированных пациентов, медиана выделения РНК SARS-CoV-2 составила 17 (от 13 до 22) дней. Длительное выделение вируса (более >15 дней) наблюдалось у 76 пациентов (67,3%), при этом оно напрямую коррелировало с тяжелым течением заболевания – нахождением на искусственной вентиляции легких и длительной госпитализацией (p=0,002) [29].

ПЕРСИСТЕНЦИЯ ВИРУСА У ИММУНОКОМПРОМЕНТИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

Анализ исходов COVID-19 у пациентов с различными сопутствующими патологиями показал, что онкологические заболевания легких и крови, трансплантация органов, первичные иммунодефициты являются факторами риска тяжелого течения новой коронавирусной инфекции, внутрибольничных инфекций, летальных исходов, связанных с COVID-19 [30]. В ряде работ сообщается о высокой вероятности персистенции вируса, реактивации или реинфекции SARS-CoV-2 у иммунокомпроментированных пациентов. И хотя длительное выделение вирусной РНК в ПЦР-тесте у симптомных и бессимптомных пациентов описано уже в достаточно большом числе исследований, выделить вирус с подтвержденной вирулентностью у пациентов с сохранной иммунной системой в период более 2 нед после начала заболевания пока не удалось [31]. При этом есть несколько сообщений о выделении активного вируса иммунокомпроментированными пациентами в течение недель и даже месяцев от начала болезни. В ряде случаев у этих пациентов отмечался рецидив симптомов, проводились повторные курсы терапии этиотропными средствами, такими как ремдесивир, плазма реконвалесцентов и др. [32–38]. Самый длительный период выделения жизнеспособного вируса в мазке из носоглотки, составивший около 8 мес, описан при наблюдении пациента с неходжкинской лимфомой [37].

ВОЗМОЖНОСТЬ РЕЦИДИВА ИЛИ РЕИНФЕКЦИИ COVID-19

В настоящее время имеются сообщения о повторном обнаружении вируса SARS-CoV-2 в респираторных образцах у пациентов, перенесших COVID-19, после получения одного или двух отрицательных результатов ПЦР-теста [39–42]. В связи с этим возникают вопросы, чем это может быть обусловлено: погрешностями забора материала, ограниченной чувствительностью теста, персистенцией вируса, рецидивом или реинфекцией? Хотя существующие данные на этот счет ограниченны, в ряде исследований, наблюдавших таких пациентов течение определенного времени после выписки из стационара, не было выявлено заражения членов семей исследуемых, что позволило предположить выделение у них неактивного вируса [42]. Пока невозможно дать окончательный ответ на вопрос, насколько обнаружение положительного теста после отрицательного свидетельствует о реинфекции. Вместе с тем опубликовано несколько сообщений о выделении у выздоровевших пациентов другого штамма вируса, что может говорить о реинфекции или мутации штамма исходного [43, 44]. При исследовании образцов 87 пациентов с повторным положительным тестом после отрицательного живой вирус или вирус, генетически отличный от исходного, был получен в 14% случаев [45].

Резюмируя результаты таких исследований, можно предположить, что длительное выделение вируса у большинства пациентов, скорее всего, не связано с реинфекцией. Одним из возможных объяснений этого факта может служить предположение о том, что вирус SARS-CoV-2 способен изолироваться в организме (например, в экзосомах) и затем периодически выделяться, подобно вирусу иммунодефицита человека или вирусу Эпштейна–Барр. То есть в рассматриваемом случае сохраняется возможность реактивации латентного вируса, как, к примеру, у герпесвирусов. Данный феномен, в частности, был описан у пациента, заболевшего COVID-19 в период прохождения лечения острого лимфолейкоза [46–48].

Приведенные данные о длительной персистенции и выделении инфекционного вируса сложно обобщать и экстраполировать на популяцию в целом, так как соответствующие исследования не были тщательно спланированы с целью изучения именно факторов риска персистенции и/или реинфекции SARS-CoV-2. Исходя из вышеизложенного, очевидно, что имеющихся в настоящее время сведений недостаточно, чтобы сделать окончательные выводы о персистенции SARS-CoV-2 в организме и ее роли в развитии долгого COVID-19, возможности рецидивов и реинфекции. Однако нельзя полностью отрицать значение фактора персистенции в том, что у ряда больных, и прежде всего иммунокомпроментированных пациентов, новая коронавирусная инфекция COVID-19 принимает затяжное рецидивирующее течение. Для разработки адекватных мероприятий по ведению этой категории пациентов представляется крайне важным выполнение дальнейших исследований, направленных на изучение причин, по которым у ряда пациентов вирус персистирует и выделяется в течение длительного времени. Учитывая накапливающиеся данные о появлении новых вариантов SARS-CoV-2, их заразности, влиянии на эффективность вакцин и тяжесть заболевания, было бы также интересно исследовать взаимосвязь между эволюцией вируса внутри хозяина и механизмами ухода от иммунного ответа у разных групп пациентов в контексте персистенции вируса, инфекционности и реинфекции.

С учетом высокой вероятности персистенции вируса при долгом COVID-19 представляется вполне обоснованным использование уже за пределами острого периода препаратов прямого противовирусного действия. Так, накоплен достаточно большой опыт применения в подобных ситуациях ремдесивира [32–38]. Представляется целесообразным применение РНК-зависимого ингибитора РНК-полимеразы фавипиравира: в проведенных в нескольких странах клинических исследованиях доказана его способность угнетать репликацию возбудителя COVID-19 и приводить к последовательному регрессу клинической симптоматики в остром периоде. В некоторых клиниках России получен успешный опыт повторного назначения фавипиравира при затянувшемся течении COVID- 19 [49, 50].

Другим противовирусным препаратом с доказанной эффективностью является молнупиравир. В систематическом обзоре данных об эффективности и безопасности этого препарата показано, что при применении в дозе 1600 мг/сут в течение 5 дней он приводит к статистически значимому уменьшению периода репликации вируса у пациентов групп риска с легким течением COVID-19 и на 50% снижает риски госпитализации и летального исхода у этой категории больных в сочетании с хорошей переносимостью [51].

Альтернативный подход может быть связан с использованием в рассматриваемых ситуациях иммуномодулирующих средств. В этом плане представляется перспективным использование имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты (Ингавирин®). В доклинических и клинических исследованиях показана эффективность препарата в отношении вирусов гриппа типа A и В, аденовируса, вируса парагриппа, респираторно-синцитиального вируса, коронавируса, метапневмовируса, энтеровирусов и риновируса. Механизм его действия реализуется на уровне инфицированных клеток за счет активации факторов врожденного иммунитета, подавляемых вирусными белками. Ингавирин® повышает экспрессию рецептора интерферона-α первого типа на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток, активирует синтез антивирусного эффекторного белка МхА (ранний фактор противовирусного ответа, ингибирующий внутриклеточный транспорт рибонуклеопротеиновых комплексов вирусов) и фосфорилированной формы протеинкиназы R, подавляющей трансляцию вирусных белков. Помимо противовирусного действия, имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты обладает противовоспалительным эффектом, который обусловлен подавлением продукции фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкинов и снижением активности миелопероксидазы, а также проявляет регенеративное действие. Проведенное клиническое исследование подтвердило эффективность препарата в остром периоде COVID-19 [52]. Исходя из механизма действия Ингавирина, включающего снижение вирусной нагрузки, логично предположить целесообразность его назначения при long-COVID-19.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Приведенные в настоящем обзоре данные свидетельствуют о том, что в организме человека возможна длительная персистенция вируса SARS-CoV-2. В группе риска находятся прежде всего так называемые иммунокомпроментированные больные, у которых полноценно не функционируют механизмы полной элиминации патогена и формируются условия для создания резервуаров, где вирус может персистировать в латентной форме с последующей реактивацией. Персистенция SARS-CoV-2, в свою очередь, активирует Т-лимфоциты, вызывает дисрегуляцию системы иммунитета и создает условия для персистирующего воспаления и развития аутоиммунного процесса [53]. Персистенция вируса SARS-CoV-2, иммунная дисрегуляция, персистирующее воспаление, аутоиммунные реакции, реактивация патогена вместе создают условия для развития постковидного синдрома. Ближайшими задачами исследователей являются выполнение дальнейших работ с целью оценки факторов риска и условий персистенции возбудителя COVID-19, роли этой персистенции в развитии долгого COVID-19 и постковидного синдрома, выработка эффективных и безопасных методов терапии.


Литература


1. Замахина Е.В., Кладова О.В. Персистенция вирусных инфекций. Детские инфекции. 2009; 8(2): 36–43.


2. Антонов П.В., Цинзерлинг В.А. Современное состояние проблемы хронических и медленных нейроинфекций. Архив патологии. 2001; 63(1): 47–51.


3. Жукова О.Б., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В. Вирусная персистенция: иммунологические и молекулярно-генетические аспекты патогенеза. Бюллетень сибирской медицины. 2003; 2(4): 113–120.


4. Oldstone M.В. Viral persistence. Cell. 1989; 56(4): 517–20. https://dx.doi.org/10.1016/0092-8674(89)90573-4.


5. Фролов А.Ф. Персистенция вирусов. Механизмы и клинико-эпидемиологические аспекты. Винница: Издательство Винницкого медицинского университета им. Н.И. Пирогова. 1995; 233 с.


6. Cheng P.K.C, Wong D., Tong L.K.L. et al. Viral shedding patterns of coronavirus in patients with probable severe acute respiratory syndrome. Lancet. 2004; 363(9422): 1699–700. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(04)16255-7.


7. Oh M.-D., Park W.B., Choe P.G. et al. Viral load kinetics of MERS coronavirus infection. N Engl J Med. 2016; 375(13): 1303–5. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMc1511695.


8. Zhou F., Yu T., Du R. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: A retrospective cohort study. Lancet. 2020; 395(10229): 1054–62. https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3.


9. Carmo A., Pereira-Vaz J., Mota V. et al. Clearance and persistence of SARS-CoV-2 RNA in COVID-19 patients. J Med Virol. 2020; 92(10): 2227–31. https://dx.doi.org/10.1002/jmv.26103.


10. Wang X., Huang K., Jiang H. et al. Long-term existence of SARS-CoV-2 in COVID-19 patients: Host immunity, viral virulence, and transmissibility. Virologica Sinica. 2020; 35(6): 793–802. https://dx.doi.org/10.1007/s12250-020-00308-0.


11. Zhou B., She J., Wang Y. et al. Duration of viral shedding of discharged patients with severe COVID-19. Clin Infect Dis. 2020; 71(16): 2240–42. https://dx.doi.org/10.1093/cid/ciaa451.


12. Vibholm L.K., Nielsen S.S.F., Pahus M.H. et al. SARS-CoV-2 persistence is associated with antigen-specific CD8 T-cell responses. EBioMedicine. 2021; 64: 103230. https://dx.doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103230.


13. Salmon-Ceron D., Slama D., De Broucker T. et al. Clinical virological and imaging profile in patients with prolonged forms of COVID-19: A cross-sectional study. J Infect. 2021; 82(2): e1–e4. https://dx.doi.org/10.1016/j.jinf.2020.12.002.


14. Morone G., Palomba A., Iosa M. et al. Incidence and persistence of viral shedding in COVID-19 post-acute patients with negativized pharyngeal swab: A systematic review. Front Med (Lausanne). 2020; 7: 562–70. https://dx.doi.org/10.3389/fmed.2020.00562.


15. Van Doorn A.S., Meijer B., Frampton C.M.A. et al. Systematic review with meta-analysis: SARS-CoV-2 stool testing and the potential for faecal–oral transmission. Aliment Pharmacol Ther. 2020; 52(8): 1276–88. https://dx.doi.org/10.1111/apt.16036.


16. Park S.K., Lee C.W., Park D.I. et al. Detection of SARS-CoV-2 in fecal samples from patients with asymptomatic and mild COVID-19 in Korea. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021; 19(7): 1387–94. https://dx.doi.org/10.3346/jkms.2021.36.e301.


17. Wu Y., Guo C., Tang L. et al. Prolonged presence of SARS-CoV-2 viral RNA in faecal samples. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020; 5(5): 434–35. https://dx.doi.org/10.1016/S2468-1253(20)30083-2.


18. Wolfel R., Corman V.M., Guggemos W. et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature. 2020; 581(7809): 465–69. https://dx.doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x.


19. Bullard J., Dust K., Funk D. et al. Predicting infectious SARS-CoV-2 from diagnostic samples. Clin Infect Dis. 2020; 71(10): 2663–66. https://dx.doi.org/10.1093/cid/ciaa638.


20. van Kampen J.J.A., van de Vijver D., Fraaij P.L.A. et al. Duration and key determinants of infectious virus shedding in hospitalized patients with coronavirus disease-2019 (COVID-19). Nat Commun. 2021; 12(1): 267–72. https://dx.doi.org/10.1038/s41467-020-20568-4.


21. Liu W.D. Chang S.-Y., Wang J.-T. et al. Prolonged virus shedding even after seroconversion in a patient with COVID-19. J Infect. 2020; 81(2): 318–56. https://dx.doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.063.


22. Laferl H., Kelani H., Seitz T. et al. An approach to lifting self-isolation for health care workers with prolonged shedding of SARS-CoV-2 RNA. Infection. 2021; 49(1): 95–101. https://dx.doi.org/10.1007/s15010-020-01530-4.


23. Sohn Y., Jeong S.J., Chung W.S. Assessing viral shedding and infectivity of asymptomatic or mildly symptomatic patients with COVID- 19 in a later phase. J Clin Med. 2020; 9(9): 2924–33. https://dx.doi.org/10.3390/jcm9092924.


24. Jeong H.W., Kim S.M., Kim H.S. et al. Viable SARS-CoV-2 in various specimens from COVID-19 patients. Clin Microbiol Infect. 2020; 26(11): 1520–24. https://dx.doi.org/10.1016/j.cmi.2020.07.020.


25. Zheng S., Fan J., Yu F. et al. Viral load dynamics and disease severity in patients infected with SARS-CoV-2 in Zhejiang province, China, January–March 2020: Retrospective cohort study. BMJ. 2020; 369: m1443. https://dx.doi.org/10.1136/bmj.m1443.


26. Fang Z., Zhang Y., Hang C. et al. Comparisons of viral shedding time of SARS-CoV-2 of different samples in ICU and non-ICU patients. J Infect. 2020; 81(1): 147–78. https://dx.doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.013.


27. Liu Y., Yan L.-M., Wan L. et al. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020; 20(6): 656–57. https://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30232-2


28. Marks M., Millat-Martinez P., Ouchi D. et al. Transmission of COVID-19 in 282 clusters in Catalonia, Spain: A cohort study. Lancet Infect Dis. 2021; 21(5): 629–36. https://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30985-3.


29. Xu K., Chen Y., Yuan J. et al. Factors associated with prolonged viral RNA shedding in patients with coronavirus disease 2019 (COVID- 19). Clin Infect Dis. 2020; 71(15): 799–806. https://dx.doi.org/10.1093/cid/ciaa351.


30. 3Fung M., Babik J.M. COVID-19 in immunocompromised hosts: What we know so far. Clin Infect Dis. 2021; 72(2): 340–50. https://dx.doi.org/10.1093/cid/ciaa863.


31. Cevik M., Tate M., Lloyd O. et al. SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERS-CoV viral load dynamics, duration of viral shedding, and infectiousness: A systematic review and meta-analysis. Lancet Microbe. 2021; 2(1): e13–e22. https://dx.doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30172-5.


32. Choi B., Choudhary M.C., Regan J. et al. Persistence and evolution of SARS-CoV-2 in an immunocompromised host. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2291–93. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMc2031364.


33. Baang J.H., Smith C., Mirabelli C. et al. Prolonged severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 replication in an immunocompromised patient. J Infect Dis. 2021; 223(1): 23–27. https://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiaa666.


34. Aydillo T., Gonzalez-Reiche A.S., Aslam S. et al. Shedding of viable SARS-CoV-2 after immunosuppressive therapy for cancer. N Engl J Med. 2020; 383(26): 2586–88. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMc2031670.


35. Helleberg M., Niemann C.U., Moestrup K.S. et al. Persistent COVID-19 in an Immunocompromised patient temporarily responsive to two courses of remdesivir therapy. J Infect Dis. 2020; 222(7): 1103–7. https://dx.doi.org/10.1093/infdis/jiaa446.


36. Avanzato V.A., Matson M.J., Seifert S.N. et al. Case Study: Prolonged Infectious SARS-CoV-2 Shedding from an asymptomatic immunocompromised individual with cancer. Cell. 2020; 183(7): 1901–1912.e9. https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.049.


37. Sepulcri C., Dentone C., Mikulska M. et al. The longest persistence of viable SARS-CoV-2 with recurrence of viremia and relapsing symptomatic COVID-19 in an immunocompromised patient – A case study. Open Forum Infect Dis. 2021; 8(11): ofab217. https://dx.doi.org/10.1093/ofid/ofab217.


38. Beigel J.H., Tomashek K.M., Dodd L.E. et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 – Final report. N Engl J Med. 2020; 383(19): 1813–26. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2007764.


39. Kang H., Wang Y., Tong Z, Liu X. Retest positive for SARS-CoV-2 RNA of «recovered» patients with COVID-19: Persistence, sampling issues, or re-infection? J Med Virol. 2020; 92(11); 2263–65. https://dx.doi.org/10.1002/jmv.26114.


40. Duggan N.M., Ludy S.M., Shannon B.C. et al. Is novel coronavirus 2019 reinfection possible? Interpreting dynamic SARS-CoV-2 test results through a case report. Am J Emerg Med. 2021; 39: 256.e1–256.e3. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajem.2020.06.079.


41. Lafaie L., Celarier T., Goethals L. et al. Recurrence or relapse of COVID-19 in older patients: A description of three cases. J Am Geriatr Soc. 2020; 68(10): 2179–83. https://dx.doi.org/10.1111/jgs.16728.


42. Torres D.D.A., Ribeiro L.D.C.B., Riello A.P.D.F.L. et al. Reinfection of COVID-19 after 3 months with a distinct and more aggressive clinical presentation: Case report. J Med Virol. 2021; 93(4): 1857–59. https://dx.doi.org/10.1002/jmv.26637.


43. Tillett R.L., Sevinsky J.R., Hartley P.D. et al. Genomic evidence for reinfection with SARS-CoV-2: A case study. Lancet Infect Dis. 2021; 21(1): 52–58. https://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30764-7.


44. Goldman J.D., Wang K., Roltgen K. et al. Reinfection with SARS-CoV-2 and failure of humoral immunity: A case report. medRxiv. 2020. https://dx.doi.org/10.1101/2020.09.22.20192443. Preprint.


45. Lu J., Peng J., Xiong Q. et al. Clinical, immunological and virological characterization of COVID-19 patients that test re-positive for SARS-CoV-2 by RT-PCR. EBioMedicine. 2020; 59: 102960. https://dx.doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.102960.


46. Elrashdy F., AlJaddawi A.A., Redwan E.M. et al. On the potential role of exosomes in the COVID-19 reinfection/reactivation opportunity. J Biomol Struct Dyn. 2021; 39(15): 5831–42. https://dx.doi.org/10.1080/07391102.2020.1790426.


47. Urbanelli L., Buratta S., Tancini B. et al. The role of extracellular vesicles in viral infection and transmission. Vaccines. 2019; 7(3): 102. https://dx.doi.org/10.3390/vaccines7030102.


48. Lancman G., Mascarenhas J., Bar-Natan M. Severe COVID-19 virus reactivation following treatment for B cell acute lymphoblastic leukemia. J Hematol Oncol. 2020; 13(1): 131. https://dx.doi.org/10.1186/s13045-020-00968-1.


49. Балыкова Л.А., Грановская М.В., Заславская К.Я. с соавт. Новые возможности направленной противовирусной терапии COVID-19: результаты многоцентрового клинического исследования эффективности и безопасности применения препарата Арепливир. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020; 9(3): 16–29.


50. Краткий отчет о результатах клинического исследования «Открытое рандомизированное многоцентровое сравнительное исследование эффективности и безопасности препарата АРЕПЛИВИР, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия) у пациентов, госпитализированных с COVID-19». Доступ: https://promomed.ru/upload/iblock/9d2/482de2bwschpke9cn1cmxh4f96q9dqr6/АРЕПЛИВИР_краткий%20отчет%20КИ.pdf (дата обращения – 01.11.2022).


51. Mali K.R., Eerike M., Raj G.M et al. Efficacy and safety of Molnupiravir in COVID‑19 patients: A systematic review. Ir J Med Sci. 2022; 1–14. doi:10.1007/s11845-022-03139-y


52. Малявин А.Г., Крихели Н.И., Рогова И.В. с соавт. Терапия пациентов с COVID-19: результаты оценки эффективности и безопасности включения препарата Ингавирин® в схему рекомендованной стандартной терапии в реальной клинической практике. Терапия. 2021; 7(5): 22–26.


53. Novak P., Mukerji S.S., Alabsi H.S. et al. Multisystem involvement in post-acute sequelae of coronavirus disease 19. Ann Neurol. 2022; 91(3): 367–79. https://dx.doi.org/10.1002/ana.26286.


Об авторах / Для корреспонденции


Лаура Зелимхановна Болиева, д.м.н., профессор, зав. кафедрой фармакологии с клинической фармакологией ФГБОУ ВО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России. Адрес: 362019, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, д. 40. E-mail: bolievalz@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3763-8994
Андрей Георгиевич Малявин, д.м.н., профессор, профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии лечебного факультета ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России. Адрес: 107150, г. Москва, ул. Лосиноостровская, д. 39, стр. 2. E-mail: maliavin@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6128-5914
Анна Борисовна Вялкова, к.м.н., доцент кафедры фармакологии с клинической фармакологией ФГБОУ ВО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Минздрава России. Адрес: 362019, г. Владикавказ,
ул. Пушкинская, д. 40. E-mail: vialkova.anna@yandex.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа